عنوان

بررسی الگوی جهش های ژنی در شش خانواده ایرانی مبتلا به نوتروپنی مادرزادی شدید

شماره

۹۸۰۲۲پ

زبان متن نوشتاري يا گفتاري و مانند آن

فارسی

عنوان اصلي

بررسی الگوی جهش های ژنی در شش خانواده ایرانی مبتلا به نوتروپنی مادرزادی شدید

نام عام مواد

[پایان نامه]

نام نخستين پديدآور

فاطمه عرب

نام ناشر، پخش کننده و غيره

دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی

تاریخ نشرو بخش و غیره

۱۴۰۱

نام خاص و کميت اثر

۱۵۶ص.

مواد همراه اثر

سی دی

جزئيات پايان نامه و نوع درجه آن

دکتری PhD

نظم درجات

ژنتیک پزشکی

زمان اعطا مدرک

۱۴۰۱/۰۳/۲۸

متن يادداشت

مقدمه و هدف: نوتروپنی¬ها گروهی هتروژن از بیماری¬‌هایی با شدت متغیر هستند، و الگو‌های توارث مختلفی دارند و مشخصه اصلی آن¬ها کاهش شدید تعداد نوتروفیل¬‌های خون (کمتر از 1500 عدد در میلی¬متر مکعب) است. نوتروپنی مادرزادی شدید یک بیماری نادر است و معمولاً در دوران کودکی تشخیص داده می‌شود. در این بیماران خطر ابتلا به عفونت¬‌هایی مانند اوتیت، عفونت¬‌های پوستی، پنومونی، آبسه¬‌های عمیق و سپتیسمی در دوران نوزادی وجود دارد و در صورتی که درمان نشود در تمام طول زندگی ادامه می¬یابد. علاوه بر این، بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی شدید، یک ریسک افزایش یافته برای ابتلا به لوسمی دارند. روش کار: در این مطالعه تعداد شش خانواده ایرانی (5 خانواده با ازدواج غیر خویشاوندی و یک خانواده با ازدواج خویشاوندی) دارای حداقل یک فرد مبتلا به نوتروپنی مادرزادی شدید شناسایی شدند. در اولین قدم، برای تمامی اگزون¬ها و مناطق مرزی اگزون-اینترون در ژن‌های ELANE و HAX1 پرایمر طراحی شد و این ژن¬ها توسط تکنیک PCR و توالی¬یابی سنگر مورد بررسی قرار گرفتند. در صورت عدم شناسایی جهش¬های پاتوژنیک در این ژن¬ها، برای بیماران، تست اگزوم سکانسینگ(WES) انجام شد. پس از تجزیه و تحلیل داده¬‌های توالی¬یابی اگزوم و یافتن واریانت‌های عامل بیماری، این واریانت‌های کاندید شده در پایگاه¬‌های داده بیماری¬‌های انسانی مانند ClinVar و HGMD بررسی شدند و با استفاده از ابزار¬‌های پیش‌گویی‌کننده مانند SIFT، PolyPhen و Mutation Taster پاتوژنیک بودن آن¬ها مورد تأیید قرار گرفت. در نهایت پس از تأیید پاتوژن بودن واریانت‌های مذکور، segregation analysis برای آن¬ها¬ انجام شد تا والدین بیمار از لحاظ وضعیت ناقلی مورد بررسی قرار گیرند. یافته¬ها: در نتیجه توالی-یابی سنگر در یک خانواده با ازدواج غیر خویشاوندی، یک واریانت هتروزیگوت پاتوژنیک در ژن ELANE یافت شد. جهش¬‌های این ژن باعث نوتروپنی مادرزادی شدید نوع 1 و نوتروپنی دوره¬ای با الگوی توارث اتوزوم غالب می¬شوند. نتایج segregation analysis در این خانواده نشان داد که هر دو والد برای تغییر نوکلئوتیدی یافت شده نرمال هستند و این واریانت در نتیجه یک De novo mutation به وجود آمده است. در یک خانواده دیگر با ازدواج خویشاوندی یک درج تک نوکلئوتیدی هموزیگوت پاتوژنیک در ژن HAX1 یافت شد. جهش در این ژن باعث بیماری نوتروپنی مادرزادی شدید نوع 3 با الگوی توارث اتوزوم مغلوب می‌شود. نتایج توالی¬یابی سنگر در والدین این فرد نشان داد که آن¬ها هتروزیگوت و حامل این جهش می¬باشند. بررسی نتایج توالی¬یابی سنگر در ژن¬های ELANE و HAX1 در 4 خانواده دیگر نشان داد که هیچ واریانت پاتوژنیک عامل بیماری نوتروپنی در این ژن¬ها وجود ندارد. در بررسی نتایج WES در خانواده CN03 دو واریانت هتروزیگوت مرکب با خاصیت پاتوژنیک بالا در اگزون¬‌های 2 و 23 ژن HYOU1 یافت شد. جهش¬‌های این ژن باعث بیماری Immunodeficiency 59 and hypoglycemia با الگوی توارث اتوزوم مغلوب می‌شوند. این واریانت¬ها قبلاً در پایگاه ClinVar و HGMD گزارش نشده¬اند و فراوانی آللی آن¬ها بسیار کم است. به علاوه ابزار‌های پیشگویی¬کننده، اثرات مخرب آن¬ها را بر محصول پروتئینی تأیید کرده¬اند. بر طبق گایدلاین ACMG این واریانت¬ها در دسته واریانت¬هایی با اهمیت نامشخص(VUS) قرار می¬گیرند. پس از طراحی پرایمر برای نقاط مورد نظر و توالی¬یابی سنگر مشخص شد که هر یک از والدین ناقل یکی از جهش¬های مذکور می¬باشند. همچنین نتایج WES در خانواده CN04 یک جهش هتروزیگوت پاتوژنیک در ژن SHOC2 را شناسایی کرد که عامل بیماری سندرم نونان با از دست دادن موی آناژن با الگوی توارت اتوزوم غالب است. این فرد علاوه بر نوتروپنی، دارای علائم بالینی دیگری از جمله گوش¬‌های پایین¬افتاده، تأخیر تکاملی، ریزش مو، علائم قلبی و خشکی پوست و غیره می‌باشد. در بررسی مولکولی این خانواده مشخص شد والدین برای این تغییر نوکلئوتیدی نرمال هستند و این تغییر در نتیجه¬ی یک De novo mutation رخ داده است. این واریانت قبلاً در پایگاه ClinVar گزارش شده است و بر طبق گایدلاین ACMG در دسته واریانت‌های پاتوژنیک قرار می¬¬گیرد. نتیجه¬گیری: با وجود تلاش¬های صورت گرفته در این مطالعه جهش¬های عامل بیماری نوتروپنی در دو خانواده دیگر یافت نشد. احتمال وجود جهش در ژن¬های جدیدی که هنوز ارتباط قطعی آنها با بیماری نوتروپنی مطرح نشده است، برای این دو خانواده وجود دارد.

موضوع مستند نشده

نوتروپنی مادرزادی

موضوع مستند نشده

ELANE

موضوع مستند نشده

HAX1

موضوع مستند نشده

Whole Exome Sequencing

موضوع مستند نشده

SHOC2

کد نقش

، پدیدآور

مستند نام اشخاص تاييد نشده

عرب، فاطمه

کد نقش

، استاد راهنما

کد نقش

، استاد راهنما

کد نقش

، استاد مشاور

مستند نام اشخاص تاييد نشده

قدمی، محسن

مستند نام اشخاص تاييد نشده

رضایی، نیما

مستند نام اشخاص تاييد نشده

زارع عبدالهی، داود

عنصر شناسه اي

دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی

کشور

ایران

تاريخ عمليات

20230213

شماره بازیابی

۲۲۹۰ف

شماره فيلد فرمت مبدا

دانشگاه علوم پزشکی تهران، کتابخانه دانشکده پزشکی

فرمت انتشار

p

نوع ماده

TF

کد کاربرگه

92029

سطح دسترسي

a

تكميل شده

Y