عنوان

روشن کردن نقش عملکردی جهش یافت شده در ژنZBTB ۱۱ با استفاده از روش آنالیز پیوستگی و توالی یابی نسل جدید در خانواده ی مبتلا به ناتوانی ذهنی

Country Code

IR

Number

۲۶۶۹پ

.Language of Text, Soundtrack etc

فارسی

Country of publication

IR

Title Proper

روشن کردن نقش عملکردی جهش یافت شده در ژنZBTB ۱۱ با استفاده از روش آنالیز پیوستگی و توالی یابی نسل جدید در خانواده ی مبتلا به ناتوانی ذهنی

General Material Designation

[پایان‌نامه]

Parallel Title Proper

Elucidating the role of causative mutation in ZBTB11 gene, identified by linkage analysis followed by next generation sequencing in a family with Intellectual Disability

Name of Publisher, Distributor, etc.

علوم بهزیستی و توانبخشی University of Social Welfare and Rehabilitation Sciences))

Date of Publication, Distribution, etc.

، ۱۳۹۶

Specific Material Designation and Extent of Item

۲۴۰ص

Text of Note

پیوست

Text of Note

چاپی

Dissertation or thesis details and type of degree

دکترا

Discipline of degree

ژنتیک پزشکی Genetics))

Date of degree

۱۳۹۶/۱۰/۲۷

Body granting the degree

علوم بهزیستی و توانبخشی University of Social Welfare and Rehabilitation Sciences))

Text of Note

بررسی ژن ها و مسیرهای زمینه ساز کم توانی ذهنی، چگونگی تکامل و کارکرد مغز و معمای پیچیده شکل گیری ادراک را روشن می سازد .در این پایان نامه، در راستای مطالعات سیستماتیک جهت شناسایی ژنهای مسئول کم توانی ذهنی، با استفاده از آنالیز پیوستگی و توالی یابی نسل جدید، ژن جدیدZBTB ۱۱ در دو خانواده مبتلا شناسایی گردید .محصول این ژن، یک فاکتور رونویسی زینک فینگر بوده و دو جهش missense شناسایی شده، احتمالا در عملکرد واحدهای متصل شونده به اتم روی در دامین زینک فینگرC ۲H۲ و اتصال آن به DNA اختلال ایجاد می نمایند .در این پژوهش، با استفاده از سلولهایHEK ۲۹۳ Tترنسفکت شده با کانستراکتهای نرمال و جهش یافتهZBTB- GFP۱۱، نشان دادیم که پروتئین های جهش یافته از هستک، مکانی در هسته سلول که پروتئین نرمال عمدتا متمرکز شده است، خارج می شوند .آنالیز pathway با استفاده از دیتاهایseq - ChIPموجود درENCODE ، مسیرهای مرتبط با محل قرارگیری آن در هستک، همانند سنتزrRNA ، تشکیل ریبوزوم، اصلاح RNA و دریافت استرس را برجسته می سازد .علاوه بر این، با در نظر گرفتن گزارشاتی مبنی بر تحلیل رفتگی بارز مغز و نخاع و آپوپتوز عمده سیستم عصبی مرکزی در مدل زبرافیش موتانتZBTB ۱۱، اورتولوگ آن در مگس سرکه را، به عنوان دومین مدل حیوانی مورد بررسی قرار داده و با استفاده از سیستمUAS/Gal ۴، بیان این ژن را در مغز مگس سرکه کاهش دادیم .کاهش سه برابری اندازه ماشروم بادی در مغز مگس سرکه، احتمالا حاصل کاهش تعداد و یا تحلیل رفتن سلولهای عصبی بوده و بر روی گردش عصبی در مغز که لازمه رفتار تطبیقی موجود زنده می باشد، تاثیر منفی می گذارد .یافته های این مطالعه، شواهد عملکردی برای بیماریزایی دو جهش شناسایی شده را فراهم آورده و نشان داد که نقص در پروتئینZBTB ۱۱ می‌تواند کم توانی ذهنی با توارث اتوزومی مغلوب ایجاد نماید .کلید واژه‌ها :کم توانی ذهنی اتوزومال مغلوب، بررسی عملکردی ژن، فاکتور رونویسی،ZBTB ۱۱

Text of Note

Exploring genes and pathways underlying Intellectual Disability (ID) provides insight into brain development and function, clarifying the complex puzzle of how cognition develops. In this thesis, as part of ongoing systematic studies to identify candidate ID genes, linkage analysis and next generation sequencing revealed ZBTB11, as a novel candidate ID gene. ZBTB11 encodes a less-studied transcription regulator and the two identified missense variants in this study may disrupt canonical Zn2+-binding residues of its C2H2 zinc finger domain, leading to possible altered DNA binding. Using HEK293T cells transfected with wild type and mutant GFP-ZBTB11 constructs, we found the ZBTB11 mutants being excluded from the nucleolus, where the wild-type recombinant protein is predominantly localized. Pathway analysis applied to ChIP-seq data deposited in the ENCODE database supports the localization of ZBTB11 in nucleoli, highlighting associated pathways such as rRNA synthesis, ribosomal assembly, RNA modification, stress sensing and provides a direct link between subcellular ZBTB11 location and its function. Furthermore, considering the report of prominent brain and spinal cord degeneration in a zebrafish Zbtb11 mutant, we investigated ZBTB11-ortholog knockdown in Drosophila melanogaster brain by targeting RNAi using the UAS/Gal4 system. The observed approximate reduction to a third of the mushroom body size possibly through neuronal reduction or degeneration may affect neuronal circuits in the brain that are required for adaptive behavior, specifying the role of this gene in nervous system. In conclusion, we report two ID families segregating ZBTB11 biallelic mutations disrupting Zn2+-binding motifs, and provide functional evidence linking ZBTB11 dysfunction to this phenotype. Keyword: Autosomal Recessive Intellectual Disability, Functional assay, Transcription Factor, ZBTB11

ba

Parallel Title

Elucidating the role of causative mutation in ZBTB11 gene, identified by linkage analysis followed by next generation sequencing in a family with Intellectual Disability

Autosomal Recessive Intellectual Disability

Subject Category Entry Element Text

کم توانی ذهنی اتوزومال مغلوب،

Subject Category Entry Element Text

Autosomal Recessive Intellectual Disability

فتاحی، زهره

Fattahi, Zohreh

نجم آبادی، حسین

کهریزی، کیمیا

Country

ایران

Agency

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

Host name

2669t.pdf

Access number

محرمانه

Compression information

محرمانه

Date and Hour of Consultation and Access

2669t.pdf

Bits per second

8745718

Contact for access assistance

مرجع

Electronic Format Type

متن

File size

0

Record control number

۹۶۶۲پ

Tag of the Source Format Field

محل نگهداری: دانشگاه علومم بهزیستی و توانبخشی

نمایه‌سازی قبلی

چاپی-الکترونیکی

TF

1

a

Y