عنوان

سنتز کو پلی استرهای زیست تخریب پذیر با ساختار نانو با قابلیت رهش داروهای ضد سرطان

Number

‭۱۱۲۵۷پ‬

.Language of Text, Soundtrack etc

per

Title Proper

سنتز کو پلی استرهای زیست تخریب پذیر با ساختار نانو با قابلیت رهش داروهای ضد سرطان

First Statement of Responsibility

/هما غیبی

Name of Publisher, Distributor, etc.

: دانشکده شیمی

Specific Material Designation and Extent of Item

‮‭۲۱۰‬ص‬

Text of Note

چاپی

Dissertation or thesis details and type of degree

دکتری

Discipline of degree

در رشته ی شیمی آلی گرایش پلیمر

Date of degree

‮‭۱۳۹۲/۰۴/۲۵‬

Body granting the degree

تبریز

Text of Note

در میان انواع سیستمهای پلیمری رهش دارو، نانوساختارهای میسلی بر پایه پلی استرهای زیست تخریب پذیر زمینه تحقیقاتی جذابی را به روی محققین گشوده است .میسلهای پلیمری زیست تخریب پذیر به علت عدم سمیت و امکان جذب و تجزیه در بدن به عنوان حاملهای زیست تخریب پذیر دارو مطرح شده اند .مهندسی خصوصیات فیزیکوشیمیایی و مکانیکی این پلیمرها با تغییر در اوزان مولکولی، کوپلیمریزه کردن و عاملدار کردن به صورت کنترل شده ای امکان پذیر بوده که منجر به گستردگی زمینه های کاربردی آنها در انواع سیستمهای رهش دارو گردیده است .داروهای ضد سرطان که مصرف پزشکی گسترده‌صای دارند به اثرات جانبی زیادی منجر می‌صشوند .بهبود رهش کنترل شده ترکیبات ضد سرطان ممکن است به کاهش اثرات جانبی و دست‌صیابی به اثربخشی بهتر در دوزهای پایین‌صتر منجر شود و در این راستا روشهایی برپایه استفاده از سیستمهای پلیمری رهش دارو برای داروهای ضد سرطان مورد بررسی قرار گرفته‌صاند .در کار پژوهشی حاضر جهت سنتز نانوساختارهای میسلی بر مبنای کوپلیمرهای دسته ای دوگانه دوست‮‭PCA -PLA- PCA‬و‮‭PCA -PCL- PCA‬از نوع‮‭ABA‬ ، منومرهای لاکتاید و کاپرولاکتون با استفاده از روش پلیمریزاسیون حلقه گشا و با جرمهای مولکولی کنترل شده ، با استفاده از آغازگر دو عاملی، پلیمریزه می شوند .سپس پلی لاکتاید و پلی کاپرولاکتون حاوی دو انتهای هیدروکسیلی با استفاده از واکنشهای تراکمی با سیتریک اسید بوسیله گروههای کربوکسیلیک اسید عاملدار میشوند به صورتی که در ساختار کوپلیمر، بلوک ‮‭B‬ شامل پلی لاکتاید یا پلی کاپرولاکتون آبگریز با جرم مولکولی کنترل شده و بلوک ‮‭A‬ از مولکولهای سیتریک اسید آبدوست حاوی گروههای عاملی کربوکسیلیک اسید تشکیل یافته است .ساختار پلیمرهای حاصل بوسیله‮‭IR, DLS, TGA, DSC -NMR, FT- H‬مورد تایید قرار گرفت .طیفهای‮‭IR - FT‬وجود گروههای کربوکسیلیک اسید در ساختار کوپلیمرهای‮‭PCA -PLA- PCA‬و‮‭PCA -PCL- PCA‬را نشان می دهد که موید وجود واحدهای سیتریک اسید در ساختار کوپلیمرهاست .مطالعات ‮‭۱H NMR‬ در حلالهای مختلف ‮‭(CDCl۳, DMSO, D۲O)‬ حلالیت انتخابی کوپلیمرها و رفتار میسلی را اثبات می کنند .به گونه ای که بعلت عدم حلالیت کامل کوپلیمرها در حلال کلروفرم، پروتونهای گروههای آبدوست سیتریک اسید شدت واقعی خود را در این حلال نشان نمیدهند .از سوی دیگر شدت ناشی از پروتونهای بلوکهای آبگریزدرحلال ‮‭D۲O‬ کاهش چشمگیری نشان میدهد که به کاهش تحرک مولکولی بلوکهای آبگریز در حلال ‮‭D۲O‬ نسبت داده میشود .مطالعات رفتار حرارتی با آنالیز ‮‭TGA‬ تخریب دو مرحله ای کوپلیمرهای حاصل را نشان می دهد که وجود واحدهای سیتریک اسید در ساختار کوپلیمرها را اثبات میکند .مطالعات ‮‭DSC‬ تغییرات نقطه ذوب و ‮‭Tg‬ ناشی از اتصال واحدهای سیتریک اسید را نشان میدهد .در مرحله بعد تاثیر نسبت وزنی بلوکهای آبدوست و آبگریز بر رفتار میسلی کوپلیمرها بررسی شد .نتایج ‮‭DLS‬ و ‮‭TEM‬ نشان دادند که تعادل در نسبت بلوک آبگریز و آبدوست در ساختار کوپلیمر به ایجاد تعادل در نیروهای جاذبه آبگریز و نیروهای دافعه، که مانع رشد میسلها به فاز ماکروسکوپیک میشوند، منجر شده و اندازه ذرات میسلی را به زیر ‮‭۱۰۰‬ نانومتر می رساند .به گونه ای که برای نمونه های حاوی حدود ‮‭۵۰‬ ‮‭w‬ بلوک آبدوست سیتریک اسید ‮‭DLS‬ اندازه ذرات را ‮‭۷۹‬ نانومتر برای کوپلیمر‮‭PCA-PLA- PCA‬، و ‮‭۸۳‬ نانومتر برای کوپلیمر‮‭PCA -PCL- PCA‬نشان میدهد .تصاویر ‮‭TEM‬ مورفولوژی کروی ذرات با اندازه ای کوچکتر از داده های ‮‭DLS‬ را نشان میدهد که به خشک کردن نمونه در تصویربرداری ‮‭TEM‬ نسبت داده میشود .مطالعات ‮‭CMC‬ با استفاده از پروب پایرن نیز تاثیر نسبت بلوکهای آبگریز و آبدوست بر غلظت بحرانی میسل شدن را اثبات میکند .در ادامه جهت بررسیهای دارویی، کمپلکس داروی ضد سرطان سیس- پلاتین و کوپلیمر‮‭PCA -PCL- PCA‬تهیه گردید .به منظور تعیین درصد وزنی دارو در ساختار کمپلکس از آنالیز ‮‭ICP‬ استفاده شد که نتایج حاکی از وجود ‮‭۴۴‬ ‮‭w‬ دارو در کمپلکس دارو- پلیمر است .مطالعات رهش دارو در ‮‭PBS‬ با ‮‭pH=۷/۴‬ و دمای ‮‭۳۷‬ ‮‭C‬رهش تدریجی و طولانی برای دارو را نشان میدهد .آنالیز اندازه ذرات با استفاده از‮‭DLS‬ ، ‮‭TEM‬ و ‮‭AFM‬ انجام گرفت .مطالعات ‮‭DLS‬ نشان میدهد که با کمپلکس شدن دارو به پلیمر اندازه ذرات به حدود ‮‭۲۰۰‬ نانومتر میرسد که به کمپلکس شدن برخی واحدهای سیس- پلاتین بصورت پل‮‭OOC -Pt- COO‬بین دو واحد میسلی نسبت داده میشود .نتایج ‮‭TEM‬ اندازه حدود ‮‭۴۵‬ نانومتری برای ذرات با مورفولوژی کروی را نشان میدهد و ‮‭AFM‬ نیز مورفولوژی کروی با اندازه ‮‭۱۰۰‬ نانومتر را نشان میدهد .بررسی سمیت کوپلیمر‮‭PCA -PCL- PCA‬خالص بر سلولهای نرمال ‮‭AE‬ نشان میدهد که کوپلیمر ذکر شده سمیتی بر سلولهای سالم ندارد .بررسی اثر ضد سرطانی کمپلکس‮‭Pt -PCA-PCL- PCA‬بر سلولهای سرطانی ‮‭HeLa‬ سمیت بالاتر این سیستم در مقایسه با داروی خالص را نشان میدهد به گونه ای که غلظت ‮‭g/mL ۱۰۰‬از کمپلکس دارو- پلیمر، حاوی ‮‭۴۴‬ ‮‭w‬ دارو، در مقایسه با ‮‭g/mL ۱۰۰‬داروی خالص، سمیت بیشتری نسبت یه سلولهای سرطانی ‮‭HeLa‬ نشان میدهد .این نتیجه به ورود بیشتر کمپلکس پلاتین- میسل به سلولهای سرطانی در مقایسه با سیس پلاتین آزاد نسبت داده شد که ناشی از وجود سیتریک اسید در ساختار کمپلکس و تمایل بیشتر سلولهای سرطانی برای چنین منابع انرژی در طول انکوبه شدن است

Text of Note

g/mL of free drug. This result was attributed to the poly (citric acid) moiety of the micelle together with the greater demands of cancer cells for such energy sources which is a prerequisite for growth during the time of incubation polymer complex, containing 44 w loaded drug, had greater cytotoxicity against HeLa cancer cells in contrasted to 100-g/mL of drug polymer complex due to some intermolecular crosslinking through the formation of COOPtOOC bridges between two different copolymer molecules. TEM illustrated the spherical particles with 45 nm of size and AFM confirmed the spherical morphology with the size of 100 nm for particles. In vitro cytotoxicity against normal AE cells, demonstrated that the PCAPCLPCA block copolymer does not exhibit apparent cytotoxicity. In vitro cytotoxicity of PCAPCLPCAPt complex against HeLa cancer cells demonstrated the higher cytotoxicity of this system compared to free drug. So 100 -C showed sustained manner of drug release. The particle size determination was done by DLS, TEM and AFM. DLS showed the size of about 200 nm for drugpolymer complex. Drug release investigations in PBS at pH=7.4 and 37 -platin anticancer drug and PCAPCLPCA copolymer. ICP was used in order to determination of weight percent of drug in prepared complex structure. The results indicated 44 w of drug in drug-Among various polymeric drug delivery systems, nanostructured micelles based on biodegradable polyesters have created an attractive research area for researchers. Due to non toxicity and biodegradability, polymeric micelles have been introduced as biodegradable drug carriers. Engineering the physicochemical and mechanical properties of these polymers is possible by changing the molecular weights, controlled copolymerization and functionalization that leads to their wide applications in several drug delivery systems. Anticancer drugs, with wide clinical applications, lead to side effects. Improving the release of anticancer agents may lead to reduce the side effects and achieve the higher cytotoxicity in lower doses. Some methods based on polymeric drug delivery systems for anticancer drugs have been investigated. In present work, for synthesis of nanostructured micelles based on ABA type amphiphilic block copolymers PCAPLAPCA and PCAPCLPCA, lactide and caprolactone monomers were polymerized by ring opening polymerization method using bifunctional initiator. Then the hydroxyl telechelic polylactide and polycaprolactone were functionalized by condensation reaction with carboxylic acid groups of citric acid molecules. In copolymer structure block B contains hydrophobic polylactide or polycaprolactone with controlled molecular weight, and block A contains hydrophilic citric acid having carboxylic acid functional groups. The obtained copolymers structure was investigated by FTIR, 1H NMR, TGA, DSC, and DLS. FTIR spectra showed carboxylic acid groups in PCAPLAPCA and PCAPCLPCA structures confirming the presence of citric acid moiety. 1H NMR in several solvents (CDCl3, DMSO, D2O) proved the selective solubility of copolymers. Hydrophilic citric acid protons did not present their real integrals because of incomplete solubility of copolymer in chloroform solvent. On the other hand, integrals arisen from hydrophobic blocks demonstrated significant decrease in D2O corresponded to decreased molecular mobility of hydrophobic blocks in D2O. Investigation of thermal behavior by TGA shows a two step degradation thermograms for copolymers proving the presence of citric acid moieties in copolymers structures. DSC investigations illustrate changes in melting temperature and Tg due to attachment of citric acid molecules. At the next step, the effect of hydrophilic and hydrophobic blocks molecular weights ratio on micelle behavior was investigated. DLS and TEM showed that a balance of hydrophobic and hydrophilic blocks ratio leads to a balance between hydrophobic attractive forces and repulsive forces, which prevents unlimited growth of the micelles to a distinct macroscopic phase, and creates the particles below 100 nm in size. So for the samples with about 50 w of hydrophilic citric acid, DLS show the particle size of 79 nm for PCAPLAPCA, and 83 nm for PCAPCLPCA copolymers. TEM images illustrate spherical morphology for particles with sizes smaller than those from DLS, corresponded to the dehydration and shrinkage of samples during the TEM imaging. CMC investigations using pyrene probe proved the effect of hydrophobic and hydrophilic blocks ratios on critical micelle concentrations. For drug delivery studies, a complex was prepared from cis

غیبی، هما

انتظامی، علی اکبر، استاد راهنما

نمازی، حسن، استاد مشاور

ولیزاده، هادی، استاد مشاور

Public note

سیاه و سفید

نمایه‌سازی قبلی