عنوان

سنتز و شناسایی کمپلکس‌های فلزی لیگاندهای دارویی با اتم‌های دهنده اکسیژنی و نیتروژنی و مطالعه ثابت پایداری آنها و برهم‌کنش با‮‭DNA‬

Number

‭۱۷۲۷۷پ‬

.Language of Text, Soundtrack etc

per

Title Proper

سنتز و شناسایی کمپلکس‌های فلزی لیگاندهای دارویی با اتم‌های دهنده اکسیژنی و نیتروژنی و مطالعه ثابت پایداری آنها و برهم‌کنش با‮‭DNA‬

First Statement of Responsibility

/زینب میرزایی کالار

Name of Publisher, Distributor, etc.

: شیمی

Date of Publication, Distribution, etc.

، ‮‭۱۳۹۶‬

Name of Manufacturer

، میرزائی

Text of Note

چاپی

Dissertation or thesis details and type of degree

دکتری

Discipline of degree

شیمی معدنی

Date of degree

‮‭۱۳۹۶/۰۵/۰۴‬

Body granting the degree

تبریز

Text of Note

در این رساله، کمپلکسهایی از روی ‮‭(II)‬ و مس ‮‭(II)‬ با ناپروکسن با فرمول‌های شیمیایی ‮‭[Zn(naproxen)۲(MeOH)۲]‬ و‮‭[Cu(naproxen)۲(H۲O)]n‬ ، کمپلکسی از روی ‮‭(II)‬ با ایبوپروفن با فرمول شیمیایی ‮‭[Zn(ibuprofen)۲(H۲O)۲]‬ و کمپلکس‌هایی از روی ‮‭(II)‬ و مس ‮‭(II)‬با بوسنتان با فرمول‌های شیمیایی ‮‭[Zn(bosentan)۲].۲.۵ EtOH‬ و [‮‭[Cu(bosentan)(MeOH)(NO۳)‬ سنتز شدند .مشخصات این کمپلکس‌ها با روش‌های آنالیز عنصری و تکنیک‌های اسپکتروسکوپی‮‭Vis)- (FTIR, UV‬شناسایی شدند و ساختار آن‌ها با کریستالوگرافی پرتو- ‮‭X‬تک کریستال تعیین شدند .نتایج کریستالوگرافی پرتو- ‮‭X‬نشان می‌دهد که در این کمپلکس‌ها ناپروکسن بصورت یک لیگاند دو دندانه و از طریق اکسیژن‌های گروه کربوکسیلات، ایبوپروفن بصورت یک لیگاند یک‌دندانه از طریق یکی از اتم‌های اکسیژن گروه کربوکسیلات و بوسنتان با از دست دادن اتم هیدروژن گروه سولفون‌آمید بعنوان یک کیلیت سه دندانه از طریق دو اتم نیتروژن گروه ‮‭۲‬ و‮‭'۲‬ - بی پیریمیدین و یک اتم اکسیژن گروه سولفون به یون فلزی مربوطه کئوردینه می‌شوند .ثابت‌های پروتوناسیون ناپروکسن و بوسنتان در مخلوط حلالهای) حجمی-حجمی (آب + متانول و آب + اتانول و ثابت پروتوناسیون ایبوپروفن در مخلوط حلال آب + متانول با نسبت‌های حجمی‮‭۵۰)- (۵۰‬،‮‭۶۰)- (۴۰‬،‮‭۷۰)- (۳۰‬،‮‭۸۰) - (۲۰‬و‮‭۹۰) - (۱۰‬در سه دمای‮‭۲۵‬ ، ‮‭۳۷‬ و ‮‭۴۵‬ درجه سانتی‌گراد در قدرت یونی) ‮‭I=۰.۱M‬تترا متیل آمونیوم کلرید (به روش پتانسیومتری تعیین شدند .محاسبات توسط نرم‌افزار ‮‭BEST‬ صورت گرفت و نمودار توزیع گونه‌های تشکیل شده در محلول با استفاده از نرم‌افزارهای ‮‭SPE‬ و ‮‭SPEPLOT‬ رسم شدند .ثابت‌های پروتوناسیون هر سه دارو در مخلوط حلالها با افزایش میزان حلال آلی افزایش یافت .با افزایش دما ثابت‌های پروتوناسیون ناپروکسن و ایبوپروفن کاهش اما ثوابت بوسنتان افزایش یافت ‮‭HL‬ .و ‮‭L‬ گونه‌های تشکیل شده در محلول ناپروکسن و ایبوپروفن و‮‭H۲L‬ ، ‮‭HL‬ و ‮‭L‬ در محلول بوسنتان در‮‭pH= - ۱۲‬ ‮‭۲‬بودند .ثابت‌های پایداری کمپلکس‌های ناپروکسن با یون‌های فلزی روی ‮‭(II)‬ و مس ‮‭(II)‬ بترتیب در مخلوط حلال آب + متانول و آب + اتانول، کمپلکس ایبوپروفن با روی ‮‭(II)‬ در مخلوط حلال آب + متانول و کمپلکس‌های بوسنتان با روی ‮‭(II)‬ و مس ‮‭(II)‬ بترتیب در مخلوط حلال آب + اتانول و آب + متانول نیز در سه دمای‮‭۲۵‬ ، ‮‭۳۷‬ و ‮‭۴۵‬ درجه سانتی‌گراد به روش پتانسیومتری محاسبه شدند .ثابت‌های پایداری تمام گونه‌های مختلف تشکیل شده در محلول با افزایش میزان حلال آلی افزایش می‌یابند در حالی که با افزایش دما روند مشخصی مشاهده نمی‌شود .گونه‌های مختلف وابسته به ‮‭pH‬ شامل‮‭۱, ML۲H- ML۲H۲, ML۲H, ML۲, ML۲H‬- ‮‭۲‬و ‮‭M۲L۴‬ در مورد ناپروکسن و ایبوپروفن در حضور یون فلزی در دماهای مختلف تشکیل شدند) گونه‌ی ‮‭M۲L۴‬ در مورد ناپروکسن در دمای ‮‭۲۵‬ درجه سانتی‌گراد در حضور یون‌های روی و مس تشکیل نمی‌شود .(در مورد بوسنتان در حضور یون فلزی روی ‮‭(II)‬ و مس ‮‭(II)‬ گونه‌های مختلف در‮‭pH‬ های مختلف محلول،‮‭MLH ML, MLH‬- ‮‭۱‬در هر سه دما تشکیل شدند .پارامترهای ترمودینامیکی‮‭(G‬ ،‮‭H‬ و‮‭S‬ (مربوط به داروها و گونه‌های فلزی تشکیل شده در محلول محاسبه شدند .داده‌ها نشان می‌دهند آنتالپی استاندارد ناپروکسن و ایبوپروفن در فرآیند پروتوناسیون و تشکیل کمپلکس در حضور یون‌های فلزی منفی است یعنی واکنش گرماده بوده در حالی که آنتالپی استاندارد بوسنتان در فرآیند پروتوناسیون و تشکیل کمپلکس مثبت بوده یعنی واکنش گرماگیر است .از آنجایی که کئوردینه شدن داروها به فلزات خواص فیزیکی-شیمیایی آنها را تغییر می‌دهد، حلالیت و سرعت انحلال کمپلکس‌های سنتز شده) به جز کمپلکس مس-ناپروکسن بخاطر ساختار پلیمری و حلالیت خیلی پایین (به منظور مقایسه با حلالیت خود داروها در سه=‮‭pH (۴/۰pH‬ ،=‮‭۴/۷ pH‬ و (=‮‭۵/۸pH‬ مورد ارزیابی قرار گرفتند .در کمپلکس روی-ناپروکسن و کمپلکس‌های روی و مس بوسنتان، فقط در ‮‭pH‬ پلاسما، کئوردیناسیون دارو به یون فلزی باعث افزایش حلالیت شده است .هر چند میزان افزایش حلالیت کمپلکس مس بوسنتان بیشتر از کمپلکس روی آن است .اما در کمپلکس روی-ایبوپروفن، در هر سه‮‭pH‬ ، کئوردیناسیون ایبوپروفن به روی باعث افزایش حلالیت شده است .برهم‌کنش داروی بوسنتان و کمپلکس‌های سنتز شده به جز کمپلکس مس- ناپروکسن بعلت پایین بودن حلالیت، با ‮‭DNA‬ تیموس گوساله‮‭DNA) - (ct‬در شرایط ‮‭pH‬ فیزیولوژیک به وسیله‌ی روش‌های طیف‌سنجی جذبی فرابنفش-مرئی، فلورسانس، اندازه‌گیری‌های ویسکوزیته و داکینگ مولکولی مورد بررسی قرار گرفت .نتایج بررسی برهم‌کنش ترکیبات با ‮‭DNA‬ نشان می‌دهد که بوسنتان و کمپلکس روی-ناپروکسن از طریق اتصال شیاری با ‮‭DNA‬ برهم‌کنش می‌دهند درحالیکه کمپلکس روی-ایبوپروفن و کمپلکس‌های روی و مس بوسنتان در بین دو زنجیره‌ی ‮‭DNA‬ درج می‌شوند .مقدار ثابت‌های پیوندی و تعداد سایت‌های پیوندی ‮‭DNA‬ برای برهم‌کنش با کلیه‌ی ترکیبات محاسبه شدند و نتایج نشان می‌دهند که کمپلکس‌های بوسنتان در مقایسه با بوسنتان آزاد تمایل بیشتری برای برهم‌کنش با ‮‭DNA‬ دارند .بررسی‌ها نشان می‌دهند که برهم‌کنش کمپلکس‌های روی با ناپروکسن و ایبوپروفن با ‮‭DNA‬ از طریق مکانیسم دینامیک و بوسنتان و کمپلکس‌های آن با ‮‭DNA‬ از طریق مکانیسم استاتیک انجام می‌شود .برهم‌کنش بوسنتان و کمپلکس روی-ناپروکسن با ‮‭DNA‬ با استفاده از نرم‌افزار ‮‭molecular docking‬ شبیه‌سازی شدند .نتایج این بررسی‌ها تطابق خوبی با نتایج آزمایشگاهی دارند

Text of Note

A new series of Zn(II) and Cu(II) complexes with naproxen, ibuprofen and bosentan, formulated as [Zn(naproxen)2(MeOH)2], [Cu(naproxen)2(H2O)]n, [Zn(ibuprofen)2(H2O)2], [Zn(bosentan)2].2.5EtOH and [Cu(bosentan)(MeOH)(NO3)] were synthesized. All products were characterized by elemental analysis, spectroscopic techniques (FT-IR, UV-Vis) and single-crystal X-ray diffraction. The X-ray crystallography results show that in these complexes naproxen as a bidentate ligand through the oxygen atoms of the carboxylate group, ibuprofen as a monodentate ligand via one of the oxygen atoms of the carboxylate group and bosentan by losing H atom of sulfone amide group as a tridentate chelator through two nitrogen atoms of 2,'2-bipyrimidine group and one oxygen atom of the sulfone group are coordinated to metal ions. The protonation constants of naproxen, bosentan and their stability constants in the presence of Zn+2 and Cu+2, and protonation constants of ibuprofen and its stability constant in presence of Zn+2 were determined potentiometrically using the BEST computer program. The potentiometric studies were carried out in 0.1 M Me4NCl at three different temperatures (25, 37 and 45 C) at various concentrations (50-90 v/v) of methanol + water and ethanol + water mixtures for naproxen and bosentan and methanol + water for ibuprofen. Protonation constants of all drugs and stability constants of all complex species increased with increasing organic content of mixed solvent. With increasing temperature the protonation constants of naproxen and ibuprofen decreased while for bosentan increased. For stability constants of complex species there is no clear trend with increasing temperature. HL and L were species for naproxen and ibuprofen and H2L, HL and L were species for bosentan that formed at various pHs. Various pH-dependent species including ML2H2, ML2H, ML2, ML2H-1, ML2H, ML2, ML2H-1, ML2H-2 and M2L4 were formed in solution for naproxen and ibuprofen in the presence of metal ion at different temperatures (M2L4 species does not form for naproxen at 25 C in the presence of metal ions). For bosentan in the presence of Zn (II) and Cu (II) ions, different species at different pHs, MLH, ML and MLH-1 were formed at all three temperatures. The thermodynamic parameters (G , H and S ) were calculated for the drugs and metal species formed in the solution. The results show that the protonation process and the complex formation for naproxen and ibuprofen were endothermic and for bosentan were exothermic. Since the coordination of drugs to metals changes their physicochemical properties, the solubility and dissolution rate of the synthesized complexes (except for the copper-naproxen complex due to its polymeric structure Subsequently very low solubility) were evaluated in order to compare the solubility of the drugs at three pH (0.4, 7.4 and 8.5). Only in the pH of the plasma, the coordination of the drug into the metal ion increases the solubility in zinc-naproxen and metal-bosentan complexes. However, the increase in the solubility of the copper-bosentan complex is greater than its zinc complex. But coordination of ibuprofen to zinc ion increased the solubility at all three pHs. The interaction of the bosentan drug and the synthesized complexes except the copper-naproxen complex due to its low solubility was studied with calf thymus DNA (ct-DNA) by emission, absorption, fluorescence, viscosity techniques and molecular docking at simulated physiological pH conditions. The results of the interaction of compounds with DNA show that bosentan and the zinc-naproxen complex interact with the DNA through groove binding mode, while zinc-ibuprofen complex and zinc and copper complexes of bosentan bound to DNA by an intercalative mode of binding. The binding constants and the number of binding sites of DNA for interaction with all compounds were calculated. In comparison with bosentan these results indicate that bosentan complexes has greater affinity to interact with the DNA. Studies show that the interaction of zinc complexes of naproxen and ibuprofen with DNA is done through the dynamics mechanism and interaction of bosentan and its complexes with DNA is done through a static mechanism. Interaction between bosentan and zinc-naproxen complexes with DNA was simulated using molecular docking software. The results of these studies are in good agreement with laboratory results

میرزایی کالار، زینب

خاندار، علی اکبر، استاد راهنما

جویبان، ابوالقاسم، استاد راهنما

حسینی یزدی، سید ابوالفضل، استاد مشاور

Public note

سیاه و سفید

نمایه‌سازی قبلی