پ۲۴۱۴۴
per
سنتز ترکیبات هیبریدی آلی جدید بعنوان بازدارنده آنزیمهای استیلکولیناستراز ) (AChEو بوتیریلکولیناستراز )(
سكینه مظفرنیا
شیمی
۱۳۹۹
۳۵۶ص.
سی دی
دکتری
شیمی گرایش آلی
۱۳۹۹/۱۱/۱۸
بیماری آلزایمر شایعترین شكل زوال عقل میباشد. این بیماری علاج ناپذیر، تحلیلبرنده و مرگ-آور، یک بیماری وابسته به سن تلقی شده و با توجه به افزایش امید به زندگی و پیشروی جامعه به سمتپیری، انتظار میرود که تعداد افراد مبتلا به بیماری آلزایمر روز به روز افزایش یابد. با توجه به اینكهبیماری آلزایمر یک بیماری چند فاکتوری بوده و عوامل زیادی در آن دخالت دارد، علت اصلی بروز اینبیماری بطور دقیق مشخص نشده است.یكی از مهمترین عوامل مؤثر در بیماری آلزایمر میزان سطح استیلکولین میباشد و غالب داروهایی کهبرای کنترل این بیماری و یا به تعویق انداختن علائم آن استفاده می شوند بر پایه مهار آنزیم استیلکولین-استراز می باشند. از متداولترین داروها میتوان به تاکرین، دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین اشاره کرد.با توجه به مطالعات انجام شده هدف از این کار پژوهشی، طراحی، سنتز و بررسی ویژگیهای ترکیباتجدید با خواص ضد آلزایمری میباشد. بنابراین تلاش براین بوده است، با استفاده از واکنشهای شناختهشده، ترکیبات و مشتقات هیبریدی جدید، با توانایی مهار آنزیمهای استیلکولیناستراز و بوتیریلکولین-استراز که از مهمترین عوامل درمانی برای بیماری آلزایمر میباشند، سنتز گردد.ترکیبات سنتز شده بصورت هیبریدی از ترکیبات با بخشهایی از ترکیبات دارویی شناخته شده ماننددونپزیل و تاکرین و ترکیباتی دارای خواص بیولوژیكی مانند پیپیرازین، پیرانها و یا بصورت مشتقاتی ازاین ترکیبات میباشند. ترکیبات جدید در پنج گروه متفاوت سنتز شدند. دسته اول از این ترکیبات شاملمشتقات هیبریدی نمک -۳،۲دیهیدرو--6،5دیمتوکسی--۱Hایندن--۱اُن ( )11a-11oمیباشند که جزهیبریدهای دونپزیل-متیلپیپیرازین شناخته میشوند. دسته دوم از ترکیبات سنتز شده شامل مشتقاتآمیندار دونپزیل میباشند. دوگروه از ترکیبات سنتز شده شامل ترکیبات -۱۴آریل--۱۴،۱۲،۱۱،۱۰تتراهیدرو--۹Hبنزو][6،5کرومن-]-[b-۳،۲کینولین--۱۳آمینها ( )22a-fبه عنوان هیبرید تاکرین-بتانفتول و ترکیبات آمینو-(-۲هیدروکسیمتیل)-(-۱۲آریل)--۱۲،۱۰،۹،۷تتراهیدروپیرانو]´[6،5۳:´،۲پیرانو] [b-۳،۲کینولین--)۸H(-۴اُن ( )26a-mبه عنوان آنالوگهای هیبریدی تاکرین-کوجیکاسید می-باشند که هر دو گروه از واکنش حلقه زایی فریدلندر تهیه میشوند. برای سنتز این دو دسته در ابتدا پیش-ماده مورد نیاز از طریق واکنش سهجزئی و در حضور نانوکاتالیزورهای جدید تهیه شدند. نانوهیبرید -GO Fc@Fe3O4به عنوان کاتالیزور برای سنتز -۲آمینو--۳سیانو--۴Hپیرانها ( )21a-lبعنوان پیش مادهسنتزی برای هیبرید تاکرین-بتانفتول و نانو کاتالیست مغناطیسی Fe3O4@SiO2-CPTMS-Pip-FcBuبهعنوان کاتالیزگر برای سنتز -6آمینو-پیرانو][b-۲،۳پیرانها ( ،)25a-lبه عنوان پیش ماده سنتزی هیبریدتاکرین-کوجیکاسید مورد استفاده قرار گرفتند. دسته دیگر از ترکیبات سنتز شده شامل هیبرید دونپزیلو تاکرین میباشند. آخرین سری از ترکیبات سنتز شده، مشتقات استری دونپزیل میباشد. بعد از سنتز وشناسایی ساختار ترکیبات، اکثر ترکیبات سنتز شده از نظر قدرت بازدارندگی آنها در مقابل آنزیمهایاستیلکولیناستراز و بوتیریلکولیناستراز مورد بررسی قرار گرفتند. اکثر ترکیبات بررسی شده از نظرقدرت بازدارندگی آنزیم کولین استراز، اثر مهاری خوبی داشتند. از بین تمام ترکیبات، ترکیبات 11a-11oاثر مهاری دوگانه بسیار خوبی از خود نشان دادند. برای شناخت چگونگی برهمكنش ترکیبات با آنزیمهایکولین استراز از مطالعات مولكولارمدلینگ و کینتیک استفاده شد. همچنین با توجه به اثر مهاری خوبی کهترکیبات گروه اول از خود نشان دادند، ترکیب -۳،۲دیهیدرو--6،5دیمتوکسی--۳(-۴(-۴]-۲کلروبنزیل)--۴متیلپیپیرازینیوم--۱ایل) بنزیلیدین[--۱Hایندن--۱اُن بروماید ( )11eبه عنوان ترکیبنماینده انتخاب و اثر آن بر روی سایر فاکتورهای موثر بر بیماری آلزایمر مانند TAC ،MDA ،LDH ،ROSو فعالیت ضدالتهابی بررسی شد. طبق نتایج بدست آمده این ترکیب بر سایر فاکتورهای دخیل در بیماریآلزایمر، نیز موثر میباشد
Abstract: Alzheimer's disease is the most common form of dementia. This incurable,debilitating and deadly disease is considered as an age-related disease and due to theincrease in life expectancy and the advancement of society towards old aging, the numberof people with Alzheimer's disease is expected to increase day by day. Due to the fact thatAlzheimer's disease is a multifactorial disease and many factors are involved in this disease,the main cause of this disease has not been determined exactly.One of the most important factors in Alzheimer's disease is acetylcholine levels and mostmedicines used to control the disease or delay its symptoms are based on the inhibition ofthe enzyme acetylcholinesterase. Tacrine, Donepezil, Rivastigmine and Galantamine are themost common medications.According to the studies in this field, the purpose of present research is to design,synthesize and evaluate the properties of new compounds with biological characterizations.Therefore, an attempt has been made to use known reactions, synthesize the new hybridcompounds with the ability to inhibit the enzymes acetylcholinesterase andbutyrylcholinesterase, which are the most important therapeutic agents for Alzheimer'sdisease, using known reactions.Hybrid of compounds synthesized include parts of known pharmaceutical compounds suchas dopezil and tacrine with compounds with biological properties such as piperazine,pyranes or derivatives of these compounds. New compounds were synthesized in fivedifferent groups.The first group of these compounds includes the hybrid derivatives of the salts 2,3-dihydro-6,5-dimethoxy-1H-inden-1-one (11a-11o), which are known as hybrids ofdonepezil-methylpiperazine.The second group of synthesized compounds includes the amino derivatives of donpezil.Two groups of synthesized compounds include 14-aryl-10,11,12,14-tetrahydro-9H-benzo-[5,6]-chroman-[2,3-b]-quinoline-13-amines (22a-f) ) As a hybrid of tacrine-beta naphtholand amino-2- (hydroxymethyl) -12- (aryl) -7,9,10,12-tetrahydropyrano[2´,3´:5,6]pyrano[2,3-b]qinolin-4-(8H)-one (26a-m), which both groups are prepared fromthe Friedlander ringing reaction.To synthesize these two groups, the required precursors were prepared by a threecomponent reaction in the presence of new nanocatalysts. These catalysts include GO-Fc @Fe3O4 nanohybrid as a new and effective catalyst for the synthesis of 2-amino-3-cyano-4Hpyran (21a-l) in solvent-free conditions and Fe3O4 @ SiO2-CPTMS-Pip-FcBu magneticnanocatalyst as an effective catalyst for the synthesis of 6-amino-pyrano [2,3-b]pyranes(25a-l), under ultrasonic and EtOH conditions, which are the precursors of the synthetictacrine-beta naphthol hybrid and the tacrine-kojic acid hybrid, respectively).Another group of synthesized compounds includes dopezil-tacrine hybrids. The latest seriesof compounds derived from dopezil ester derivatives.After synthesis and identification of the structure of the compounds, most of thesynthesized compounds were examined for their inhibitory power againstacetylcholinesterase and butyrylcholinesterase enzymes. Most of the studied compoundshad a good ability in terms of inhibitory effect.Among all compounds, 11a-11o compounds showed an excellent dual inhibitory effect.After investigating the inhibitory effect, molecular modeling and kinetics studies wereperformed to understand how the compounds interact with the enzyme. In addition, due tothe good inhibitory effect that the compounds of the first group showed, the compound 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[4-(4-(3-chlorobenzyl)-4-methyl Piperazinium-1-yl) benzylidine]-1H-indene-1-one bromide (11e) was selected as the representative compound. Its effect onother factors affecting Alzheimer's disease such as ROS, LDH, MDA, TAC and antiinflammatory activity was investigated. According to the results, this compound can beeffective on other factors involved in Alzheimer's disease.
Synthesis of new organic h ybrid compounds as acetylcholinesterase (AChE) and Butyrylcholinesterase (BuChE) enzymes inhibitor
مظفرنیا،
سكینه
تهيه کننده
تیموری مفرد،
رشیدی،
رضا
محمدرضا
استاد راهنما
استاد مشاور
تبریز
