عنوان

سنتز مشتقات تیواوره جدید بر پایه‮‭۴‬ ،‮‭'۴‬-دی آمینو دی فنیل سولفون و بررسی برخی از کاربردهای آن‌ها,‮‭Synthesis of novel thiourea derivatives of ۴,۴'-diamino diphenyl sulfone and investigation some of their applications‬

شماره

‭۲۳۶۰۱پ‬

زبان متن نوشتاري يا گفتاري و مانند آن

per

عنوان اصلي

سنتز مشتقات تیواوره جدید بر پایه‮‭۴‬ ،‮‭'۴‬-دی آمینو دی فنیل سولفون و بررسی برخی از کاربردهای آن‌ها

عنوان اصلي به زبان ديگر

‮‭Synthesis of novel thiourea derivatives of ۴,۴'-diamino diphenyl sulfone and investigation some of their applications‬

نام نخستين پديدآور

/اعظم علیمحمدی

نام ناشر، پخش کننده و غيره

: شیمی

تاریخ نشرو بخش و غیره

، ‮‭۱۳۹۹‬

نام توليد کننده

، کبیری

نام خاص و کميت اثر

‮‭۱۴۸‬ص‬

متن يادداشت

چاپی - الکترونیکی

جزئيات پايان نامه و نوع درجه آن

دکتری

نظم درجات

شیمی آلی

زمان اعطا مدرک

‮‭۱۳۹۹/۰۳/۲۴‬

کسي که مدرک را اعطا کرده

تبریز

متن يادداشت

تمایل میکروب‌های عفونی و سلول‌های سرطانی برای به دست آوردن مقاومت در برابر دارو و اثرات سمیت داروها نسبت به سلول‌های طبیعی، از جمله سمیت سلولی و سمیت ژنتیکی، باعث کاهش اثربخشی داروها شده است .بنابراین، همیشه ایجاد داروهای ضد میکروبی و ضد سرطانی جدید، مؤثرتر و کمتر سمی نیاز است‮‭۴‬ .،‮‭۴‬- دی آمینو دی فنیل سولفون داپسون و‮‭۱‬ ،‮‭۴‬-نفتوکینون دو رده شناخته شده از مولکول‌های دارویی می‌باشند .از طرف دیگر، مشتقات تیواوره فعالیت سمیت سلولی قوی در برابر انواع سلول‌های سرطانی و پاتوژن‌ها نشان داده‌اند .در تلاش مستمر ما برای یافتن داروهای ضد سرطان و ضد میکروب، و با توجه به روابط فعالیت-ساختاری ‮‭(SAR)‬ ما دو سری از مشتقات جدید تیواوره بر پایه داپسون را طراحی و سنتز کردیم .یک سری از مشتقات بیس-تیواوره جدید‮‭a۳ - j‬بر پایه داپسون در بازده بالا و با افزایش هسته دوستی آمین‌های نوع اول/دوم به‮‭۴‬ ،‮‭۴‬-دی ایزوتیوسیاناتو-‮‭۱‬،‮‭۱‬-دی فنیل سولفون ‮‭(۲)‬ سنتز شدند .همچنین ما یکسری از مشتقات جدید تیواوره‮‭j۷ - a‬بر پایه هیبریدی از داپسون-نفتوکینون را از طریق واکنش افزایش هسته دوستی آمین‌های نوع اول/دوم به‮‭۴-[۴- ۲‬-ایزوتیوسیاناتو بنزن سولفونیل-فنیل آمینو[-‮‭۱‬، ‮‭۴‬نفتوکینون ‮‭(۶)‬ سنتز کردیم .فعالیت ضد سرطانی تمامی مشتقات تیواوره در شرایط آزمایشگاهی در برابر سلول‌های لوسمی میلوژن مزمن ‮‭(CML)‬ مورد بررسی قرار گرفت .نتایج نشان داد که زیست پذیری سلولی در رفتاری وابسته به غلظت و زمان توسط تمامی ترکیبات کاهش یافته است .در میان مشتقات بیس-تیواوره بر پایه داپسون‮‭j۳ - a‬ترکیب ‮‭h۳‬ با‮‭۶۴/۰‬ ▒ =‮‭۱/۷ IC۵۰‬ میکرومولار و در میان مشتقات تیواوره بر پایه هیبریدی از داپسون-نفتوکینون‮‭j۷ - a‬ترکیب ‮‭h۷‬ با‮‭۵۵/۰‬ ▒ =‮‭۸/۵ IC۵۰‬ میکرومولار به عنوان مؤثرترین مولکول از هر سری شناسایی شدند .فعالیت ضد میکروبی هر دو سری از مشتقات تیواوره علیه سه نوع باکتری گرم مثبت) استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس، باسیلوس سوبتیلیس و استافیلوکوکوس اورئوس (و سه نوع باکتری گرم منفی) سالمونلا انتریکا، کلبسیلا پنومونیه و اشریشیا کلی (و یک نوع قارج) کاندیدا کفیر (با استفاده از روش میکرودایلوشن ارزیابی شد .به صورت جالب توجهی، در میان مشتقات بیس-تیواوره‮‭j۳ - a‬ترکیب ‮‭h۷‬ فعالیت مهار کنندگی برجسته‌ای با مقدار ‮‭۵۰=MIC‬ میکروگرم بر میلی لیتر علیه باکتری گرم مثبت باسیلوس سوبتیلیس و استافیلوکوکوس اورئوس نشان داده است که فعالیت مهار کنندگی نسبتا بالایی در مقایسه با داپسون با مقدار ‮‭MIC> ۱۰۰‬ میکروگرم بر میلی لیتر به عنوان کنترل مثبت مشاهده شد .همچنین در میان مشتقات تیواوره‮‭j۷ - a‬ترکیب ‮‭h۷‬ فعالیت ضد باکتریایی بهتری با مقدار ‮‭۵۰=MIC‬ میکروگرم بر میلی لیتر در مقایسه با داپسون به عنوان کنترل مثبت در برابر استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس نشان می‌دهد .همچنین، ترکیب بیس-تیواوره کایرال بر پایه داپسون ‮‭k۳‬ و ترکیب دو عاملی تیواوره-آمین کایرال ‮‭k۷‬ بر پایه داپسون سنتز شدند .این ترکیبات به منظور بررسی فعالیت کاتالیستی در واکنش‌های افزایش مایکل و واکنش بایلس-هیلمن مورد بررسی قرار گرفتند .نتایج بررسی‌ها نشان داد که ترکیبات فوق الذکر فاقد فعالیت کاتالیستی هستند .از طرفی، فعالیت ضد سرطانی و ضد میکروبی ترکیبات کایرال برروی سلول‌های سرطانی و میکرواورگانیسم‌های ذکر شده مورد بررسی قرار گرفت .ترکیب ‮‭k۳‬ با‮‭۴۵/۰‬ ▒=‮‭۵/۲ IC۵۰‬ میکرومولار فعالترین ترکیب علیه سلول سرطانی ‮‭K۵۶۲‬ می‌باشد.همچنین، ترکیب ‮‭k۳‬ فعالیت مهار کنندگی برجسته‌ای با مقدار ‮‭۲۵=MIC‬ میکروگرم بر میلی لیتر علیه باکتری‌های گرم مثبت استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس و باسیلوس سوبتیلیس نشان داده است که در هر دو مورد فعالیت مهارکنندگی نسبتا بالایی در مقایسه با داپسون به عنوان کنترل مثبت مشاهده شده است .نتایج نشان داد که در بین تمامی مشتقات تیواوره جدید سنتز شده، ترکیب ‮‭k۳‬ دارای بیشترین فعالیت علیه سلول سرطانی ‮‭K۵۶۲‬ می‌باشد بنابراین برای مطالعات مورفولوژی سلولی و آنالیز چرخه سلولی انتخاب شد .بررسی‌ها نشان داد که ترکیب ‮‭k۳‬ باعث القائ‍ آپوپتوز در سلول‌های سرطانی می‌شود .مطالعات داکینگ مولکولی ترکیبات نشان داد که این ترکیبات می‌توانند مهارکننده‌های خوبی برای آنزیم‌های ‮‭Abl‬ کیناز و‮‭Abl - T۳۱۵I‬باشند .نتایج بدست آمده نشان می‌دهند که ترکیب‮‭k۳‬، ‮‭h۳‬ و ‮‭h۷‬ می‌توانند ترکیباتی نوید بخش در زمینه کشف و بهبود ترکیبات دارویی با فعالیت ضد سرطانی و ضد میکروبی باشند

متن يادداشت

0.45 M is the most active compound against K562 cancer cell. Also, compound 3k showed excellent inhibitory activity (MIC = 25 g/ml) against Gram-positive bacteria S. epidermidis and B. subtilis compared with dapsson as a positive control. Molecular docking studies of the synthesized compounds showed that these compounds could be good inhibitors for the Abl kinase and T315I Abl enzymes. The results showed that among all newly synthesized thiourea derivatives, 3k had the highest activity against K562 cancer cell, so it was selected for cell morphology and cell cycle analysis studies. Studies have shown that k3 induction induces apoptosis in cancer cells. The results indicate that the 3k, 3h and 7h can be promising compounds for the discovery and improvement of drug with anticancer and antimicrobial activities ▒ 0.55 M as the most effective Molecules from each series were identified. Antimicrobial activity of both series of thiourea derivatives were evaluated in vitro against six strains of bacteria (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella enterica and Klebsiella pneumoniae) and a fungus Candida kefyr by the microdilution method. Compound 3h exhibited a potent inhibitory activity (MIC = 50 g/ml) against Gram-positive bacteria S. aureus and B. subtilis, even better as compared with the dapsone as a positive control. Interestingly, compound 7h exhibited better antibacterial activity (MIC = 50 g/ml) compared with the dapsone as a positive control against S. epidermidis. Also, the chiral thiourea compounds base on the dapsone 3k and 7k were synthesized. Their catalytic activity was investigated in Michael enhancement and Baylis-Hillman reactions. The results showed that the above mentioned compounds lack catalytic activity. The anti-cancer and antimicrobial activity of chiral compounds on the cancer cell and the mentioned microorganisms was investigated. Compound 3k with IC50= 2.5 ▒ 0.64 M, and N-(4-((4-((1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)amino)phenyl)sulfonyl)phenyl)-4-methylpiperazine-1-carbothioamide 7h with IC50= 5.8 ▒ The tendency of infectious microbes and cancer cells to gain drug resistance and the cytotoxic effects of drugs towards normal cells, such as cytotoxicity and genotoxicity, have reduced the effectiveness of drugs. Therefore, the development of new, more effective, and less toxic antimicrobial and anticancer agents is always required. 4,4'-Diaminodiphenyl sulfone (dapsone) and 1,4-naphthoquinone are two known classes of drug-like molecules. On the other hand, thiourea derivatives have demonstrated strong cytotoxic activity against cancer cells and pathogens.In our continuous effort of finding anticancer and antimicrobial agents and according to the structure-activity relationships (SAR), we have synthesized two new series of thiourea derivatives based on the Dapsone. A series of bis-thiourea derivatives based on the dapsone (3a-j) were synthesized by treatment the 4,4-Diisothiocyanato-1,1-diphenylsulfone with primary/secondary amines. Also, we synthesized a series of novel thiourea derivatives based on the dapsone-naphthoquinone hybrid (7a-j) by by treatment the 2-[4-(4-isothiocyanato-benzenesulfonyl)-phenylamino]-[1,4]naphthoquinone (6) with primary/secondary amines. All thiourea derivatives were screened for in vitro anticancer activity against human leukemia cell line (K562). The results demonstrated cell viability are decreased in a dose and time-dependent manner by all compounds. N,N-(sulfonylbis(4,1-phenylene))bis(4-methylpiperazine-1-carbothioamide) 3h with IC50= 7.1

عنوان اصلي به زبان ديگر

‮‭Synthesis of novel thiourea derivatives of ۴,۴'-diamino diphenyl sulfone and investigation some of their applications‬

مستند نام اشخاص تاييد نشده

علیمحمدی، اعظم

مستند نام اشخاص تاييد نشده

Alimohammadi, Azam

مستند نام اشخاص تاييد نشده

حسین مصطفوی، استاد راهنما

مستند نام اشخاص تاييد نشده

محمد مهدی برادرانی، استاد مشاور

مستند نام اشخاص تاييد نشده

مجید مهدوی، استاد مشاور

يادداشت عمومي

سیاه و سفید

وضعیت فهرست نویسی

نمایه‌سازی قبلی