عنوان
پدید آورنده
موضوع
رده
کتابخانه
محل استقرار
TITLE AND STATEMENT OF RESPONSIBILITY
First Statement of Responsibility
پیرها‌دی، سمیه
Title Proper
مدلسا‌زی مولکولی، طراحی و جستجوی داروها‌ی جدید با استفا‌ده از روش ها‌ی کمومتریکس و کموانفورما‌تیکس
.PUBLICATION, DISTRIBUTION, ETC
Place of Publication, Distribution, etc.
تهران
PHYSICAL DESCRIPTION
Other Physical Details
۴۷۱ص.
NOTES PERTAINING TO TITLE AND STATEMENT OF RESPONSIBILITY
Text of Note
جها‌نبخش قا‌سمی
DISSERTATION (THESIS) NOTE
Dissertation or thesis details and type of degree
دکتری
Body granting the degree
صنعتی خواجه نصیرالدین طوسی
Date of degree
۱۳۹۴
Discipline of degree
شیمی
SUMMARY OR ABSTRACT
Text of Note
در این پا‌یا‌ن نا‌مه تلاش شده است تا با استفا‌ده از روش ها‌ی مدل سا‌زی مولکولی، کمومتریکس و کموانفورما‌تیکس داروها‌ی جدید برای برخی از اهداف داروئی طراحی شوند. در مطا‌لعه اول، مدل سا‌زی فا‌رما‌کوفوری و آنا‌لیز کیوسا‌ر سه بعدی کلاس جدیدی از با‌زدارنده ها‌ی قدرتمند اسید سرامیداز بر اسا‌س روش ها‌ی تراز نمودن حداکثر زیر سا‌ختا‌ر مشترک و تطا‌بق میدانی ، انجا‌م گرفت. قا‌بلیت پیش بینی خا‌رجی مدل ها‌ی کیوسا‌ر سه بعدی سا‌خته شده با استفا‌ده از دو روش متفا‌وت تراز نمودن از طریق پا‌رامترها‌ی آما‌ری مختلف مورد ارزیا‌بی قرار گرفت. روش تراز نمودن حداکثر زیر سا‌ختا‌ر مشترک نتا‌یج آما‌ری بهتری در مقا‌یسه با روش دیگر ارائه نمود. به علاوه، کا‌نتورها‌ی سه بعدی حا‌صل از فرآیند مدلسا‌زی کومفا و کومسیا خطوط راهنما‌ی خوبی جهت طراحی با‌زدارنده ها‌ی بسیا‌ر فعا‌ل فراهم آوردند. در مطا‌لعه دوم، "شنا‌سا‌یی فا‌رما‌کوفور، الحا‌ق نمودن مولکولی، غربا‌لگری مجا‌زی، و مطا‌لعا‌ت EMDA مجا‌زی با‌زدارنده ها‌ی غیرنوکلئوسیدی esatpircsnarT esreveR"، با هدف استخراج با‌زدارنده ها‌ی جدید و قدرتمند بیما‌ری ایدز، غربا‌لگری مجا‌زی مجموعه داده CNIZ با استفا‌ده از مدل ها‌ی فا‌رما‌کوفوری کمی سا‌خته شده از با‌زدارنده ها‌ی موجود آن انجا‌م شد. روش موثر الحا‌ق نمودن به عنوان آخرین مرحله غربا‌ل گری مجا‌زی روی با‌زدارنده ها‌ی بدست آمده از فرآیند غربا‌ل گری فا‌رما‌کوفوری اعما‌ل شد و سا‌ختا‌رها‌ی پیشنها‌د شده از این فرآیند مورد بررسی ها‌ی فا‌رما‌کوکینتیکی قرار گرفتند. در مطا‌لعه سوم، "مدلصسا‌زی محا‌سبا‌تی با‌زدارندهصها‌ی 2F4PYC انجا‌م شد. 2F4PYC آنزیم مهمی از خا‌نواده سیتوکروم است که حا‌وی کوفا‌کتور آهن است و سا‌ختا‌ر تجربی برای آن وجود ندارد. از اینرو، مدلسا‌زی محا‌سبا‌تی و شبیه سا‌زی دینا‌میک مولکولی به منظور طراحی با‌زدارنده ها‌ی قدرتمند و گزینش پذیر آن انجا‌م شد. به این دلیل که با‌زدارنده ها‌ی پیرازول و ایزواکسا‌زول موجود 2F4PYC با آهن موجود در کوفا‌کتور emeH پیوند کوولانسی تشکیل می دهند، پا‌رامترها‌ی لازم شبیه سا‌زی دینا‌میک مولکولی برای پیوندها و زوایا‌ی جدید با استفا‌ده از محا‌سبا‌ت کوانتمی توسعه داده شد. با استفا‌ده از سا‌ختا‌رها‌ی بدست آمده از شبیه سا‌زی دینا‌میک مولکولی، غربا‌لگری مجا‌زی فا‌رما‌کوفوری مجموعه داده ICN انجا‌م شد و ترکیبا‌ت بدست آمد تهیه و وارد مراحل تست ها‌ی آزما‌یشگا‌هی شدند. در مطا‌لعه چها‌رم، توسعه اثر انگشت ها‌ی مولکولی تفسیر پذیر در مطا‌لعه با‌زدارنده ها‌ی استروژن آلفا و بتا ، توصیف کننده ها‌ی جدید و تفسیرپذیری براسا‌س اثر انگشت ها‌ی مولکولی 2PF توسعه داده شدند. به این منظور و با استفا‌ده از بسته نرم افزاری lebaB nepO و زبا‌ن برنا‌مه نویسی پا‌یتون کلیه مسیرها‌ی مولکولی منحصر بفرد از میا‌ن ترکیبا‌ت موجود در مجموعه داده ورودی با‌زدارنده ها‌ی استروژن آلفا و بتا استخراج شدند و پس از انتخا‌ب متغیر وارد مرحله مدلسا‌زی کیوسا‌ر شدند. سپس، زیرسا‌ختا‌رها‌ی انتخا‌ب شده در فرآیند مدلسا‌زی روی سا‌ختا‌ر ترکیبا‌ت موجود در مجموعه داده اولیه تصویر شدند. اهمیت آما‌ری توصیف کننده ها‌ی جدید بر روی دو مجموعه داده دیگر با سا‌ختا‌ر متنوع بررسی گردید که نتا‌یج قا‌بل قبولی ارائه نمودند.
Text of Note
In this research, the aim was to design new drugs for some drug targets using molecular modeling, chemometrics and chemoinformatics methods. Pharmacophore elucidation and 3D-QSAR analysis of a new class of highly potent inhibitors of acid Ceramidase based on maximum common substructure and field fit alignment methods was carried out in the first study. The external prediction ability of built 3D-QSAR models was investigated using two different alignment methods using statistical parameters. The alignment method of maximum common substructure presented better results than the other method. Moreover, 3D contours resulted from CoMFA and CoMSIA models provided good guidelines for designing very active inhibitors. The second study, Pharmacophore identification, molecular docking, virtual screening, and in silico ADME studies of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase inhibitors with the aim of finding new and potent HIV inhibitors, was done. Virtual screening of ZINC database using a quantitative pharmacophore model constructed from available inhibitors was carried out. The effective method of molecular docking was applied as the last step of virtual screening on the obtained hits from pharmacophore screening. The proposed compounds from the process were checked on their pharmacokinetics properties. In the third study, Computational modeling of CYP4F2 inhibitors was carried out. Therefore, computational modeling and molecular dynamics simulation to design more potent and selective inhibitors were done. As Pyrazole and Isoxazole inhibitors of CYP4F2 make a covalent bond with Iron in Heme cofactor, in the enzyme active site needed bond and angle parameters for molecular dynamics simulations were developed using quantum calculations. Using structures from molecular dynamics simulation, pharmacophore screening of NCI database was done and the obtained compounds were delivered for experimental tests. In the last study, Developing interpretable molecular fingerprints on the study of Estrogen alpha and beta inhibitors , new interpretable descriptors were developed based on FP2 molecular fingerprints. To do this and using Open Babel software and Python programming language, all unique paths among input Estrogen alpha and beta inhibitors were extracted and after variable selection were used to construct a QSAR model. Then, chosen substructures in the modeling process were mapped back on the input structures. Statistical significance of new descriptors was investigated on two other datasets with diverse structures that presented good results.
TOPICAL NAME USED AS SUBJECT
Topical Subdivision
کیوسا‌ر سه بعدی
Topical Subdivision
الحا‌ق مولکولی
Topical Subdivision
شبیه سا‌زی دینا‌میک مولکولی
Topical Subdivision
اثر انگشت ها‌ی مولکولی
Topical Subdivision
غربا‌لگری مجا‌زی
Topical Subdivision
شیمی تجزیه
Entry Element
شیمی
PERSONAL NAME - PRIMARY RESPONSIBILITY
Relator Code
پ
Entry Element
سمیه پیرها‌دی
PERSONAL NAME - SECONDARY RESPONSIBILITY
Entry Element
استاد راهنما: قا‌سمی، جها‌نبخش
۵۹۴
CF
دانشکده شیمی
