عنوان

آنالیز مجدد داده‌های توالی یابی کل اگزوم در 10 بیمار تشخیص داده نشده ایرانی مبتلا به بیماری شارکوت ماری توث

Number

۳۵۷۳پ

.Language of Text, Soundtrack etc

فارسی

Title Proper

آنالیز مجدد داده‌های توالی یابی کل اگزوم در 10 بیمار تشخیص داده نشده ایرانی مبتلا به بیماری شارکوت ماری توث

General Material Designation

[پایان نامه]

Parallel Title Proper

Whole exome sequencing data reanalysis, in 10 Iranian undiagnosed Charcot-Marie-Tooth (CMT) patients

First Statement of Responsibility

معصومه گلیجانی مقدم

Name of Publisher, Distributor, etc.

علوم توان بخشی و سلامت اجتماعیUniversity of Social Walfare and Rehabilitation

Date of Publication, Distribution, etc.

۱۴۰۱

Specific Material Designation and Extent of Item

۱۷۶ص.

Dissertation or thesis details and type of degree

19

Discipline of degree

6

Date of degree

۱۴۰۱/۱۲/۰۹

Text of Note

مقدمه: امروزه تکنیک توالی‌يابی کل اگزوم به‌طور گسترده‌اي در آزمايشگاه‌هاي تشخیصی و به منظور تشخیص بیماري‌هاي پلی نوروپاتی توارثی (IPN) مورد استفاده قرار گرفته‌است. اين تکنیک بازده قابل قبولی داشته تا جایی که در برخی از مطالعات دارای نرخ تشخیصی 19 تا 45 درصدی برای بیماران مبتلا به پلی نوروپاتی اعم از بیماران شارکوت ماری توث (CMT) می‌باشد. با اين حال، علی‌رغم وجود شواهد بالینی و پاتولوژيک کافی، همچنان تشخیص مولکولی نهايی براي تعداد زيادي از بیماران میسر نمی‌گردد. در طی سال‌هاي گذشته، آنالیز مجدد داده‌هاي اگزوم امکان تشخیص ژنتیکی را در بیمارانی که نتايج مثبتی از اين تکنیک دریافت نکرده‌اند، فراهم آورده و منتهی به افزايش نرخ تشخیص در 15-10% از بیماران مبتلا به بیماری های مندلی شده‌است. اما تا به امروز هیچ مطالعه اختصاصی جهت ارزيابی آنالیز مجدد داده‌هاي اگزوم در تشخیص مولکولی بیماران مبتلا به پلی نوروپاتی اعم از CMT صورت نگرفته‌است. اين در حالیست که سالانه به‌طور میانگین 7 ژن جديد مرتبط با این بیماری شناسايی می‌گردد.مواد و روش‌ها: در اين مطالعه پايلوت، ده بیمار ايرانی مبتلا به بیماری شارکوت ماری توث که از آنالیز اولیه اگزوم نتیجه منفی دريافت کرده‌اند، انتخاب شده و آنالیز مجدد داده‌هاي اگزوم با استفاده از به‌روزترين نسخه الگوريتم‌هاي آنالیز بیوانفورماتیک داده‌ها به همراه تشخیص همزمان CNV مبتنی بر داده‌هاي اگزوم با استفاده از الگوريتم جديد GATK Germline CNV Caller صورت گرفت.یافته‌ها: تجزيه و تحلیل اين بیماران منتهی به افزايش30 درصدي در تشخیص واريانت‌هاي بیماري‌زا در ژن‌هاي شناخته شده‌یHK1، SACS و ADPRS به کمک آنالیز مجدد داده‌هاي توالی‌يابی کل اگزوم شده‌است. لازم به ذکر است که در 3 بیمار نیز رخداد واریانت بیماری‌زا در ژن‌های کاندید جدید عامل بیماری POLR3A، AKAP6 و RYR3 احتمالا منجر به بروز فنوتیپ CMT شده‌است. جهش هوموزیگوت شناسایی شده در ژن‌ HK1 اولین گزارش از بیماری CMT4Gدر جمعیت ایران و دومین گزارش از این فنوتیپ در دنیا به غیر از کولی های اروپایی می باشد. جهش هوموزیگوت شناسایی شده در ژن SACS نیز اولین گزارش بیمار ایرانی می باشد که فنوتیپ پلی نوروپاتی غیر سندرومی (فرم خفیف طیف بیماری ARSACS) را نشان می دهد. . همچنین، نرخ تشخیصی آنالیز CNV برای بیماران مورد بررسی در این مطالعه صفر درصد حاصل شده‌است که بنابر ماهیت بیماری CMT این نتیجه دور از انتظار نمی‌باشد.نتیجه‌گیری: به‌طور کلی، مطالعه حاضر اهمیت ارزيابی مجدد داده‌هاي اگزوم با به‌کار بردن همزمان الگوريتم‌هاي متعدد جهت شناسايی انواع مختلف جهش‌ها را مورد بررسی قرار می‌دهد که می‌تواند منجر به افزايش قابل ملاحظه‌ای در بازده تشخیصی بیماران پلی‌نوروپاتی در مقايسه با ساير اختلالات مندلی شود.کلمات کلیدی: شارکوت ماری توث، آنالیز مجدد داده‌هاي اگزوم، تشخیص CNVمبتنی بر داده‌هاي اگزوم

Text of Note

Today, the whole exome sequencing technique is widely used in diagnostic laboratories for the diagnosis of hereditary polyneuropathy (IPN) diseases. This technique has an acceptable yield to the extent that in some studies, it has a diagnostic rate of 19 to 45% for patients with polyneuropathy, including Charcot-Marie-Tooth (CMT) patients. However, despite the existence of sufficient clinical and pathological evidence, the final molecular diagnosis is still not possible for a large number of patients. During the past years, the reanalysis of exome data has provided the possibility of genetic diagnosis in patients who did not receive positive results from this technique and has led to an increase in the diagnosis rate in 10-15% of patients with Mendelian diseases. However, until today, no specific study has been done to evaluate the reanalysis of exome data in the molecular diagnosis of patients with polyneuropathy, including CMT. Meanwhile, an average of seven new genes related to this disease are identified every year.To address this issue, in this pilot study, ten Iranian patients with Charcot-Marie-Tooth disease who received negative results from the initial exome analysis were selected and re-analysis of the exome data using the most up-to-date version of bioinformatics data analysis algorithms along with simultaneous detection of CNV based on exome data with The new GATK Germline CNV Caller algorithm was used.Thus far, the analysis of these patients led to a 30% increase in the detection of pathogenic variants in the known HK1, SACS and ADPRS genes with the help of whole exome sequencing data reanalysis. It should be noted that in three patients, the occurrence of the pathogenic variant in the new candidate genes causing the disease, POLR3A, AKAP6 and RYR3, probably led to the occurrence of CMT phenotype. The homozygous mutation identified in the HK1 gene is the first report of CMT4G disease in the Iranian population and the second report of this phenotype in the world apart from European gypsies. The homozygous mutation identified in the SACS gene is also the first report of an Iranian patient who shows a non-syndromic polyneuropathy phenotype (a mild form of the ARSACS disease spectrum). In addition, the diagnostic rate of CNV analysis for the patients investigated in this study was zero percent, which is not far from expected due to the nature of CMT disease.Key Words: Neuromuscular disorders, WES-reanalysis, WES-based CNV analysis, Iran

آنالیز مجدد داده‌هاي اگزوم

Neuromuscular disorders

گلیجانی مقدم، معصومه

Moghadam , Masoome

کهریزی، کیمیا

فتاحی، زهره

Country

ایران

Agency

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

Date of Transaction

20230410

D

TF

279226

a

Y