عنوان

بررسی عملکردی نقص ژنتیکی ژن MADD به عنوان عامل ناتوانی ذهنی اتوزومی مغلوب

Number

۳۳۷۸پ

.Language of Text, Soundtrack etc

فارسی

Title Proper

بررسی عملکردی نقص ژنتیکی ژن MADD به عنوان عامل ناتوانی ذهنی اتوزومی مغلوب

General Material Designation

[پایان نامه]

Parallel Title Proper

Functional analysis of genetic defect in MADD gene associated with autosomal recessive intellectual disability

Name of Publisher, Distributor, etc.

علوم توان بخشی و سلامت اجتماعیUniversity of Social Welfare and Rehabilitation Sciences

Date of Publication, Distribution, etc.

۱۴۰۰

Specific Material Designation and Extent of Item

۱۰۹ص.

Text of Note

پ

Dissertation or thesis details and type of degree

20

Discipline of degree

6

Date of degree

۱۴۰۰/۱۲/۰۴

Text of Note

ناتوانی ذهنی نوعی بیماری تکامل نورونی می باشد که یکی از دلایل اصلی ارجاعات به خدمات ژنتیک می باشد. ناتوانی ذهنی یک بیماری هتروژن به لحاظ علتی می باشد که می تواند شامل عوامل محیطی و نیز عوامل ژنتیکی شامل اختلالات کروموزومی و جهش در ژن¬ها باشد. در همین راستا با استفاده از تکنیک های توالی یابی پر بازده نسل جدید سرعت شناسایی ژن های جدید در این بیماری هتروژن افزایش داشته است. یکی از این ژن ها MADD می باشد که جهش در آن به صورت هتروزیگوت مرکب (c.1061C>T: p.(Pro354Leu) وc.3559del: p.(M1187*) ) برای اولین بار در یک خانواده با دو فرزند مبتلا به ناتوانی ذهنی از نوع خفیف تا متوسط گزارش شده است. این ژن در سلول دارای دو نقش مهم می باشد که شامل مهار مسیر سیگنالینگ TNFR1 و در واقع مهار آپوپتوز می باشد که نشان داده شده که در بقا سلول های نورونی به طور ویژه نقش قابل ملاحظه ای دارد. همچنین بررسی ها نشان داده که این ژن در تشکیل وزیکول¬های سیناپسی و آزاد سازی آن¬ها در سلول های نورونی نقش مهمی دارد. برای روشن شدن بیشتر تاثیر نقص عملکردی این ژن در ایجاد ناتوانی ذهنی، از آزمایش شرطی سازی بو به همراه شوک الکتریکی در مدل حیوانی مگس سرکه (Drosophila Melanogaster) برای بررسی اثر Knock down ژن اورتولوگ در این مدل حیوانی یعنی Rab3-GEF بر یادگیری و حافظه زاده های نسل اول حاصل از آمیزش لاین های UAS-RNAi و Pan-neural, Elavc155 استفاده شد. در این مطالعه نشان داده شد که کاهش بیان ارتولوگ ژن MADD (Rab3-GEF) در دروزوفیلا منجر به اختلال در یادگیری و به طور ویژه اختلال در حافظه کوتاه مدت این مدل آزمایشگاهی می شود. اما تاثیری بر روی حافظه میان مدت و طولانی مدت نشان نداد. یافته های ما بر نقش احتمالی این ژن در سیستم یادگیری و حافظه دروزوفیلا دلالت دارد که با نقش احتمالی آن در بیماری زایی ناتوانی ذهنی در بیماران انسانی مرتبط می باشد. هرچند که توصیه می شود مطالعات بیشتری برای بررسی اثر نقص عملکردی این ژن بر تغییر ساختار مغز مگس سرکه و همچنین ایجاد تغییرات در شبکه عصبی با استفاده از سلول های بنیادی پرتوان القاء شده (iPSCs) انجام شود.واژه های کلیدی: ناتوانی ذهنی، MADD، مگس سرکه، غربالگری RNAi، سیستم Gal4-UAS

Text of Note

Intellectual disability (ID) is a neurodevelopmental disorder, which is one of the largest reasons for referral to genetic services. ID has a highly heterogeneous etiology, including environmental factors and genetic factors including chromosomal abnormalities and gene mutations. The introduction of high-throughput sequencing technologies such as Next-generation sequencing led to an unprecedented expansion in the number of new genes implicated in this hetrogenous disorder. One of these genes is MADD that was found for the first time in Iran in a family with two affected individuals harboring a compound heterozygous mutation (c.3559del: p.(M1187X) and c.1061C>T: p.(Pro354Leu)). MADD has an important role in apoptosis and neuron survival via inhibition of the TNFR1 signaling pathway. Furthermore, it is involved in the formation and trafficking of synaptic vesicles. To further elucidate the effect of functional defect of this gene in causing mental disability, olfactory shock learning test in drosophila melanogaster animal model was employed to investigate the knock down effect of ortholog gene in this animal model, i.e., Rab3-GEF, on learning and memory of first-generation offspring derived from the cross of UAS-RNAi and Pan-neural Elavc155 lineages. Behavioral assays revealed that Rab3-GEF knock down (ortholog of MADD gene) leads to disturbance in learning ability and short-term memory. However, had no significant effect on mid-term, and long-term memory. In conclusion, our findings support the possible role of MADD ortholog in Drosophila in learning and memory, linking it to the ID phenotype observed in human patients. However, further studies are needed to investigate the effect of a functional defect in this gene on the structural change of the drosophila brain, as well as changes in the neural network using induced pluripotent stem cells (iPSCs).Keywords: Intellectual disability, MADD, Drosophila Melanogaster, RNAi screening, Gal4-UAS system

ناتوانی ذهنی

Intellectual disability

مصلایی، میثم

نجم آبادی، حسین

کهریزی، کیمیا

Country

ایران

Agency

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

Date of Transaction

20220307

D

TF

279226

a

Y