عنوان

شناسایی واریانت‌های ژنی عامل بیماری در پنج خانواده مبتلا به اسپاستیک پاراپلژی وراثتی با استفاده از تکنیک توالی‎یابی کل اگزوم

Number

۳۳۳۵پ

.Language of Text, Soundtrack etc

فارسی

Title Proper

شناسایی واریانت‌های ژنی عامل بیماری در پنج خانواده مبتلا به اسپاستیک پاراپلژی وراثتی با استفاده از تکنیک توالی‎یابی کل اگزوم

General Material Designation

[پایان نامه]

Parallel Title Proper

Using of whole exome sequencing (WES) in order to identify causative variants in five families affected to hereditary spastic paraplegia (HSP)

Name of Publisher, Distributor, etc.

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعیUniversity of Social Welfare and Rehabilitation Sciences

Date of Publication, Distribution, etc.

۱۴۰۰

Specific Material Designation and Extent of Item

۱۴۹ص.

Dissertation or thesis details and type of degree

19

Discipline of degree

6

Date of degree

۱۳۹۸/۱۰/۲۱

Text of Note

مقدمه: اسپاستیک پاراپلژی ارثی(HSP) به عنوان یک گروه بزرگ از اختلالات عصبی ارثی در نظر گرفته می‌شود. تحلیل آکسون‌ها در مسیر کورتیکواسپاینال مشخصه‌ی اصلی بیماری HSP می‌باشد که منجر به اسپاسم عضلانی و ضعف پیشرونده در اندام‌های تحتانی می‌شود. با توجه به فنوتیپ بالینی، بیماری HSP به اشکال خالص یا پیچیده طبقه‌بندی می‌شود. بیماران در فرم خالص بیماری، اختلال عملکرد پیرامیدال را نشان می‌دهند و فرم پیچیده، شامل مواردی است که در آنها فنوتیپ اسپاستیک پاراپلژی با سایر علائم عصبی یا غیرعصبی نیز همراه است. تاکنون بیش از ۸۵ لوکوس ژنی با این بیماری همراهی نشان داده‌اند که در این بین، بیش از ۷۰ ژن در ارتباط با این بیماری شناسایی شده‌است. هتروژنیتی بالای این بیماری، شناسایی ژن‌های عامل بیماری در خانواده‎های مبتلا را دشوار می‌کند. به همین دلیل، با وجود پیشرفت تکنولوژیِ توالی‎یابی نسل جدید در تشخیص ژنتیکی بیماران، درصد قابل توجهی از مبتلایان به HSP (حدود ۵۰ درصد) بدون تشخیص ژنتیکی مانده‌اند و یا جهش در ژن‌های شناخته‌شده ندارند. هدف این پروژه، شناسایی ژن‌های بیماری HSP و واریانت‌های پاتوژن مرتبط با این فنوتیپ در پنج خانواده‌ی مبتلا می‌باشد. روش‎ها: در این مطالعه، با استفاده از تکنیک توالی‎یابی کل اگزوم (WES) به شناسایی واریانت‎های پاتوژن احتمالی پرداختیم. برای پنج پروباند، توالی‌یابی کل اگزوم با استفاده از پلتفرم Illumina HiSeq 4000 انجام شد. تفسیر و آنالیز داده‎ها صورت گرفت و آنالیز co-segregation جهت تایید واریانت‎های کاندیدشده با استفاده از توالی‌یابی سنگر انجام شد.نتایج: در مجموع واریانت‌های عامل بیماری در سه ژن شناخته شده و مسبب بیماری شناسایی گردید. در دو خانواده، جهش‌ها‌ در ژن‌های SPAST NM_014946 c.806dupA:p.Tyr269-Ser270delins*)) و SPG11 (NM_001160227 c.3075dupA p.Glu1026Argfs*4) به عنوان ژن‌های شناخته شده‌ی بیماری HSP شناسایی گردید. در یک خانواده نیز جهش در ژن COQ7 (NM_016138.5:c.332T>C: p.Leu111Pro)، عامل نقص کوآنزیم Q اولیه شناسایی شد که به لحاظ بالینی، انواع خفیف آن، درگیری‎های نورولوژیکی و اختلال عملکرد پیرامیدال مانند فنوتیپ HSP را نشان می‌دهند. در دو خانواده‌ی باقیمانده، هیچ یک از واریانت‎های کاندید شده در خانواده‎ها co-segregate نگردید.نتیجه‌گیری: در این مطالعه، توالییابی کل اگزوم منجر به تشخیص جهش‎های عامل بیماری در سه خانواده (60%) از پنج خانواده‌ی مورد بررسی شد. بنابراین، این مطالعه قدرت WES به عنوان یک آزمایش تشخیصی برای بیماری‌های با هتروژنیتی بالا مانند HSP را نشان داد. همچنین به دلیل وجود برخی همپوشانی‌های بالینی بین بیماری‌های عصبی و به دنبال آن دشواری در تشخیص بیماری، اتخاذ روش‌های تشخیصی مولکولی مانند توالییابی کل اگزوم برای شناسایی صحیح عامل بیماری بسیار کمک کننده خواهد بود.کلید واژه‌ها: اسپاستیک پاراپلژی ارثی، توالی‎یابی کل اگزوم، توالی‌یابی سنگر، اختلال عملکرد پیرامیدال

Text of Note

Introduction: Hereditary spastic paraplegia (HSP) is considered as a large group of inherited neurological disorders with lower-limb spasticity and weakness. Progressive distal degeneration of the corticospinal tracts is the main cause of HSP. According to the clinical phenotype, HSP is classified in pure or complicated forms. Patients in the pure form of the disease exhibit pyramidal dysfunction and the complicated form includes cases in which the spastic paraplegic phenotype is associated with other neurological or non-neurological symptoms. More than 85 genetic loci and 70 genes have been identified concerning this group of disease, so far. The high heterogeneity of the disease makes it difficult to identify the disease-causing genes in the affected families. For this reason, despite of the progression of next generation sequencing technology in the genetic diagnosis, a significant percentage of patients with HSP (about 50%) are left without a definitive genetic diagnosis or no mutation in known genes. The aim of this project is identifying causative variants in five families affected to HSP using Whole Exome Sequencing(WES).Materials and Methods: WES was performed for proband individuals of 5 families by using of Illumina HiSeq 4000 platform. Analysis and Interpretation of exome data were performed and cosegregation analysis for each candidate variant was performed using Sanger sequencing method.Results: We identified in three known disease-causing genes. In two families, causative variants in the SPAST (NM_014946 c.806dupA:p.Tyr269-Ser270delins*) and SPG11 (NM_001160227 c.3075dupA p.Glu1026Argfs*4) genes were identified as known HSP genes. In other family, a known mutation in COQ7 gene (NM_016138.5:c.332T>C: p.Leu111Pro) was identified. Mutations in this gene cause primary COQ10 deficiency that clinically, mild forms exhibit neurological involvement and pyramidal dysfunction such as the HSP phenotype. In two remaining families, none of the candidate variants were segregated.Conclusion: Identification of diseases-causing variants/genes in disorders that are heterogenic is challenging. In our study, WES was able to identify causative variants in three families (60%) of the five families. Our results confirmed the efficiency and importance of WES data analysis for distinguishing of causative variants in diseases with genetic heterogeneity like HSP.Keywords: Hereditary spastic paraplegia, HSP, Whole-exome sequencing, WES

توالی‎یابی کل اگزوم

Hereditary spastic paraplegia

هاشمی، محمدصالح

Hashemi, Mohammad saleh

علوی، آفاق

نجم آبادی، حسین

Entry Element

IR(ایران)

Subdivision

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

Country

ایران

Date of Transaction

20211229

Call Number

03(رجبي)

D

TF

279226

a

Y