عنوان

بررسي علت ژنتیکی ناتوانی‌ذهنی با توارث اتوزم‌مغلوب در 5 خانواده ایرانی دارای دو یا بیش از دو فرزند مبتلا که با روش اولیه توالی‌یابی‌کل‌اگزوم، علت ژنتیکی بیماری در آن‌ها پیدا نشده و بررسی عملکرد یک‌ژن بیماری‌زای جدید که در این مرکز به‌عنوان عامل بیماری ناتوانی‌ذهنی با توارث اتوزم‌مغلوب شناخته شده است.

Number

۳۱۱۳پ

.Language of Text, Soundtrack etc

فارسی

Title Proper

بررسي علت ژنتیکی ناتوانی‌ذهنی با توارث اتوزم‌مغلوب در 5 خانواده ایرانی دارای دو یا بیش از دو فرزند مبتلا که با روش اولیه توالی‌یابی‌کل‌اگزوم، علت ژنتیکی بیماری در آن‌ها پیدا نشده و بررسی عملکرد یک‌ژن بیماری‌زای جدید که در این مرکز به‌عنوان عامل بیماری ناتوانی‌ذهنی با توارث اتوزم‌مغلوب شناخته شده است.

General Material Designation

[پایان نامه]

Parallel Title Proper

Investigation of the genetic causes of autosomal recessive intellectual disability (ARID) in 5 families with ≥2 affected harbouring no candidate gene using whole exome sequencing (WES) and functional study on a novel disease-causing gene identified in ARID families in this center.

Name of Publisher, Distributor, etc.

علوم بهزیستی و توانبخشیUniversity of Social Welfare and Rehabilitation Sciences

Date of Publication, Distribution, etc.

۱۳۹۹

Specific Material Designation and Extent of Item

۲۲۳ص.

Text of Note

پیوست

Dissertation or thesis details and type of degree

دکترا

Discipline of degree

ژنتیک پزشکی medical genetics

Date of degree

۱۳۹۹/۰۷/۲۱

Text of Note

ناتوانی‌ذهنی، با شیوع تقریبی یک تا سه درصد در جمعیت دنیا، به‌عنوان یکی از علل شایع معلولیت‌های شدید محسوب می‌شود که منابع عظیمی از نظام‌های سلامت دنیا و نیز خانواده‌ها صرف مراقبت و سایر درمان‌های مرتبط با آن می‌گردد. لذا یکی از اهداف اصلی برنامه عملیاتی سلامت ذهن سال 2020-2013 سازمان جهانی بهداشت بر روی تقویت شیوه‌های پیشگیری و نیز ترویج سیستم‌های اطلاعات، شواهد و تحقیقات در این‌گونه اختلالات تاکید دارد [1]. بنابراین، با توجه به سهم حدود 60 درصدی عوامل ژنتیکی در ایجاد این‌ اختلالات، ما در این تحقیق به‌جستجوی تغییر بیماری‌زا در 5 خانواده دارای دو یا بیش از دو فرزند مبتلا به ناتوانی‌ذهنی با توارث اتوزم‌مغلوب که در بررسی اولیه توالی‌یابی‌کل‌اگزوم به ‌نتیجه نرسیده بودند، پرداختیم. در این مطالعه با ترکیب نتایج حاصل از آنالیز‌پیوستگی با نتایج حاصل از آنالیز‌مجدد داده‌های توالی‌یابی‌کل‌اگزوم قبلی در 2 خانواده و نیز با نتایج آنالیز داده‌های حاصل از انجام مجدد توالی‌یابی‌کل‌اگزوم در 2 خانواده دیگر و هم‌چنین، با نتایج حاصل از آنالیز داده‌های توالی‌یابی‌هدفمند‌اگزوم در یک خانواده دیگر، به‌جستجوی تغییر بیماری‌زا در این 5 خانواده پرداختیم که منجر به‌شناسایی تغییر بیماری‌زا در هیچ‌یک از این خانواده‌ها نگردید. هم‌چنین، در این مطالعه بررسی عملکرد ژن جدید IPP، که به‌عنوان علت ناتوانی‌ذهنی اتوزم‌مغلوب در دو خانواده در این مرکز شناسایی شده بود، مد‌نظر قرار‌گرفت. مطالعات اولیه بر روی DNAمکمل سنتز‌شده از روی نمونه RNA و نیز پروتئین استخراج شده از نمونه‌های افراد خانواده دارای حذف بزرگ در این ژن، موید کاهش بیان این ژن و تغییر پروتئین حاصل از آن نبود. اما استفاده از مدل درزوفیلا ملانوگاستر، به‌منظور بررسی بیشتر عملکرد این ژن نشان داد که کاهش بیان ژن ارتولوگ IPP در این ارگانیسم مدل، سبـــب کاهش معنا‌دار (p-value<0.05) حافظه بویایی کوتاه‌مدت شده است. مطالعه در زمینه بررسی تاثیر کاهش بیان این ژن بر روی ساختار ماشروم‌بادی در مغز این مدل، تغییر شدت سیگنال خصوصا در γ-lobe را نشان داد؛ اما تغییر ساختاری چندان فاحشی، ملاحظه نشد. لذا با توجه به‌نتایج این مطالعه پیشنهاد می‌شود در خصوص 5 خانواده‌ای که تغییر بیماری‌زا در آن‌ها در ترکیب نتایج حاصل از آنالیز‌پیوستگی با نتایج آنالیز (داده‌های قدیمی/جدید) حاصل از توالی‌یابی‌نسل‌جدید از نوع کل/هدفمند‌اگزوم شناسایی‌نشد، از روش‌های پیشرفته‌تر مانند توالی‌یابی‌کل‌ژنوم، و/یا آنالیز برای تغییرات تعداد کپی که می‌تواند به‌شناسایی عامل بیماری‌زا کمک نماید، استفاده شود. در خصوص مطالعه عملکرد ژن IPP، به‌عنوان ژن جدید عامل بیماری ناتوانی‌ذهنی اتوزم‌مغلوب در دو خانواده مبتلا در این مرکز، استفاده از بررسی‌های بیشتر در سطح سلولی، بررسی برهمکنش‌های پروتئینی، شبکه‌ها و باندهای اکتینی و نیز استفاده از روش‌هایی هم‌چون ایجاد موتاسیون مستقیم و کلونینگ به‌منظور ایجاد موتاسیون مشاهده شده در این دو خانواده در مدل درزوفیلایی و سپس بررسی مجدد حافظه بویایی و ساختار مغزی در این مدل پیشنهاد می‌شود.كلمات كليدي: ناتوانی‌ذهنی، اتوزمی‌مغلوب، ژن، مطالعه عملکردی، توالی‌یابی‌کل‌اگزوم، SNP ژنوتیپینگ، دروزوفیلا ملانوگاستر.

Text of Note

Intellectual Disability (ID), with an approximate prevalence of 1-3% in the world's populations, is one of the most common causes of severe disabilities and huge sources of health systems and families spend on care and other related treatments. World Health Organization (WHO) sets one of the main goals of action plan of mental health in year 2013-2020 on strengthening prevention and other approaches to promote information systems, evidence and research on such disorders. Therefore we also have to intervene in this regard considering the contribution genetics factors in causing ID of about 60%. We aimed to investigate pathogenic changes in 5 families with two or more children with Autosomal Recessive Intellectual Disability (ARID), in whom initial whole exome sequencing (WES) failed to find any candidate. In this study we combined results from linkage studies with results obtained from WES re-analysis in 2 families, new WES data analysis in 2 other families and result from Targeted Exome Sequencing (TES) analysis in 1 family. Our study did not identify any promising candidate in all of 5 investigated families. Additionally, in this study, the functional study of the novel IPP gene, which was previously identified as the cause of ARID in two families in this center, was addressed. Initial studies on cDNA syntetized from RNA samples as well as proteins extracted from samples of members of family harboring large deletion in IPP, did not reveal any significant changes in terms of gene expression and translation. However, using drosophila melanogaster, organism model, we showed that IPP orthologe gene knock-down affected significantly (p-value<0.05) short-term olfactory memory in this organism model. We observed signal intensity changes in γ-lobe; however, any significant deformity in mushroom body structure did not detect.This result might indicate the necessity for application of more sophisticated techniques such as whole genome sequencing (WGS) and/or copy number variation analysis (CNV) in those 5 families in whom we did not detect any pathogenic variant. Regarding the function of the novel IPP gene as the cause of ARID disease in two affected families in this center, applying of further studies at the cellular level, study of protein interactions, actin networks and banding, as well as the application of much more specific methods such as cloning and direct mutagenesis using drosophila melanogaster are recommended to further investigate the role of IPP gene on learning and memory as well as brain structure in this organism.Keywords: Intellectual Disability, Autosomal Recessive, Gene, Functional study, Whole Exome Sequencing, SNP Genotyping, Drosophila melanogaster.

ناتوانی‌ذهنی

Intellectual Disability

بهشتیان، مریم

Beheshtian, Maryam

نجم آبادی، حسین

کهریزی، کیمیا

Country

ایران

Agency

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

Date of Transaction

20201201

D

TF

279226

a

Y