عنوان

طراحی و توسعه ترکیبات دارویی جدید ویروس SARS-CoV-2 با استفاده از روش های مبتنی بر غربالگری توان بالای کتابخانه های دارویی

Number

پ۲۸۸۹۴

.Language of Text, Soundtrack etc

per

Title Proper

طراحی و توسعه ترکیبات دارویی جدید ویروس SARS-CoV-2 با استفاده از روش های مبتنی بر غربالگری توان بالای کتابخانه های دارویی

First Statement of Responsibility

مهدی قیصر

Name of Publisher, Distributor, etc.

علوم طبیعی

Date of Publication, Distribution, etc.

۱۴۰۱

Specific Material Designation and Extent of Item

۱۳۶ص.

Accompanying Material

سی دی

Dissertation or thesis details and type of degree

کارشناسی ارشد

Discipline of degree

بیوفیزیک

Date of degree

۱۴۰۱/۰۶/۲۹

Text of Note

بیماری COVID-19، ناشی از کروناویروس سندرم حاد تنفسی ۲ (SARS-CoV-2)، یک بحران جهانی است که از ابتدای اپیدمی از 2019 تاکنون به طور مداوم سلامت عمومی را تهدید می کند. تلاش ها همچنان به کنترل و درمان کرونا ویروس جدید ادامه دارد. با این که کشف و توسعه واکسن ها، امیدها را برای کنترل اپیدمی افزایش داده اما با این حال، جهش های جدید ویروسی کنترل را دشوار کرده است. با دسترسی به ساختارهای پروتئین های مهم ویروسی، جستجوی درمانی ضد ویروسی SARS-CoV-2 از طریق تجزیه و تحلیل درون رایانه ای (Insilco) به یک زمینه تحقیقاتی بسیار امیدوار کننده تبدیل شده است. ما در این پایان نامه با استفاده از روش های غربالگری مجازی با توان بالا کتابخانه های دارویی و همچنین شبیه سازی دینامیک مولکولی سعی کردیم تا مهار کننده هایی را پیدا کنیم که در هر سه پروتئین مهم ویروسی خاصیت مهار کنندگی قوی داشته باشد. برای این منظور در غربالگری مجازی با روش داکینگ مولکولی از کتابخانه های بزرگ و بانک های اطلاعاتی مهم دارویی (ZINK15، DRUGBANK، ChEMBL و PubChem) مورد استفاده قرار گرفت. با استفاده از این پایگاه ها و بدست آوردن مولکول های دارویی تایید شده و یا در آزمایشات بالینی بر روی کروناویروس بودند یک کتابخانه دارویی منحصر به فرد ایجاد کردیم. فرمت PDB آنها با استفاده از نرم افزار OpenBabel ایجاد شد و سپس ساختارهای سه بعدی بهینه سازی شده ایجاد شده برای داکینگ مولکولی توسط موتور داکینگ VINA آماده شد. فایل های PDB گیرنده ها از جمله پروتئاز اصلی ویروس (Mpro)، PLpro و RBD Spike از پایگاه داده پروتئین (RCSB) به دست آمد. پس از تهیه لیگاند ها و گیرنده ها با استفاده از بسته داکینگ مولکولی VINA غربالگری شد. در ابتدا، Mpro برای غربالگری اختصاص داده شد و انرژی اتصال دهنده دارو (Eb) با پایین تر از 7- کیلو کالری بر مول (تعداد 1603 دارو) کاندیدای تجزیه و تحلیل اضافه تر در برابر دو پروتئین دیگر بود. در ادامه رویکرد مشابه برای غربالگری اتصال 1603 دارو با PLpro، اسپایک RBD استفاده شد. سرانجام، ما چهار داروی: Nilotinib، Conivaptan، Dihydroergotamine (DHE) و Bemcentinib با توانایی اتصال بالا (Eb <-8 kcal/mol) به عنوان دارو های با احتمال مهارکنندگی همزمان بر روی سه پروتئین انتخاب شد. تجزیه و تحلیل ADMET اضافی در مورد چهار داروی امیدوار کننده، نامزدهای بالقوه دارویی را در برابر ویروس SARS-CoV-2 تأیید کرد. برای تایید بیشتر و شبیه سازی دینامیک مولکولی بر روی سیستم های پروتئین-لیگاند انجام شد. در نتیجه ی این شبیه سازی و داده های حاصل شده مانند RMSD، RMSF، فاصله پروتئین-لیگاند، پیوندهای هیدروژنی موجود بین پروتئین-لیگاند و همچنین محاسبه ی انرژی ازاد (LIE) اختصاصی هر سیستم همگی نشان گر این بودند که این 4 دارو، احتمال اتصال بالایی به 3 پروتئین هدف دارند. در نتیجه گیری از پژوهش انجام شده نشان داده شده است که این 4 داروی انتخاب شده دارای ویژگی های خوبی هستند و ممکن است پتانسیل مهار هر سه پروتئین مهم ویروس SARS-CoV-2 را داشته باشند. همچنین توصیه می شود سایر آزمایشات آزمایشی را در سطوح مختلف تا سطح فاز های کار آزمایی بالینی انجام گیرد. ما امیدواریم که نتایج این مطالعه برای پیشگیری و درمان سریع بیماری حاصل از کروناویروس مفید باشد.

Text of Note

AbstractCOVID-19, caused by syndrome acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is a global crisis that has consistently threatened public health since the beginning of the epidemic since 2019. Efforts continue to control and treat the new coronavirus. By accessing the structures of important viral proteins, SARS-CoV-2 antiviral therapy search through intra-computer analysis (Insilco) has become a very promising research field. In this thesis, we tried to find inhibitors that have strong inhibitors in all three important viral proteins using high-throughput virtual screening methods of drug libraries as well as molecular dynamics simulation. For this purpose, large libraries, and important pharmaceutical information banks (ZINK15, DRUGBANK, ChEMBL and PubChem) were used in virtual screening using molecular docking method. Using these databases and obtaining approved drug molecules or in clinical trials on coronavirus, we created a unique drug library. Their PDB format was created using OpenBabel software and then the optimized 3D structures created for molecular docking were prepared by VINA docking engine. PDB files of receptors including the main virus protease (Mpro), PLpro and RBD Spike were obtained from the Protein Database (RCSB). After preparation of ligands and receptors, vina molecular docking pack was screened. Initially, Mpro was assigned for screening and drug binding energy (Eb) with lower than -7 kcal/mol (1603 drugs) was a candidate for further analysis against two other proteins. A similar approach was used to screen the binding of 1603 drugs with PLpro, Spike RBD. Finally, we selected four drugs: Nilotinib, Conivaptan, Dihydroergotamine (DHE) and Bemcentinib with high binding ability (Eb<-8 kcal/mol) as drugs with simultaneous inhibitory probability on three proteins. Additional ADMET analysis of four promising drugs confirmed potential drug candidates against the SARS-CoV-2 virus. For further confirmation and simulation of molecular dynamics, protein-ligand systems were performed. As a result of this simulation and the obtained data such as RMSD, RMSF, protein-ligand distance, hydrogen bonds between protein-ligand, as well as the calculation of linear interaction energy (LIE) of each system, all indicated that these four drugs were highly likely to bind to three proteins. At the conclusion of this study, it has been shown that these four selected drugs have good characteristics and may have the potential to inhibit all three important proteins of SARS-CoV-2 virus. It is also recommended to conduct other trials at different levels up to the level of clinical trial phases. We hope the results of this study are for prevention and rapid treatment.

Variant Title

Design and development of new drugs against SARS-CoV-2 using high-throughput screening of drug libraries

Entry Element

‏قیصر‏،

Part of Name Other than Entry Element

مهدی ‏

Relator Code

تهیه کننده

Entry Element

‏برزگر‏،

Entry Element

‏جهان بین سردرودی،

Entry Element

‏مطیع قادر،

Part of Name Other than Entry Element

ابوالفضل ‏

Part of Name Other than Entry Element

جابر ‏

Part of Name Other than Entry Element

حبیب ‏

Dates

استاد راهنما

Dates

استاد مشاور

Dates

استاد مشاور

Entry Element

‏ تبریز