نقش توالی های تکراری بسیار بلند GA, CA واقع در پروموتور مرکزی ژنهای انسانیNHLH2 و ZMYM3در بیماران آلزایمری
[پایان نامه]
The role of the distribution of very high and specific human repetitive sequences GA, CA located in the central promoter of NHLH2 and ZMYM3 genes in Alzheimer's patients
علوم توان بخشی و سلامت اجتماعیUniversity Of Social Welfare And Rehabilitation Science
۱۴۰۰
۱۲۱ص.
20
11
۱۴۰۰/۰۸/۰۸
بزرگ شدن استثنایی مغز انسان در مقایسه با سایر گونه¬ها، با مصرف بیش از حد گلوکز و انرژی دریافتی ارتباط دارد که منجر به اختلالات مرتبط با مکانیسم¬های تطابقی مثل دیابت نوع دو (DM)و اختلالات شناختی (NeuroCognitive Disease) می¬گردد. به تازگی شناسایی "توالیهای کوتاه تکراری بسیار بلند" در ناحیه¬ی مهم و حساس بین 1+ تا 120- جفت باز از نقطه شروع رونویسی در ژن¬های کد کننده پروتئین انسانی آغاز شده است. طولانی شدن یک توالی در طی روند تکامل می¬تواند شاهدی بر مزیت انتخابی (Selective Advantage) در گونه انسان قلمداد گردد. در این مطالعه ، روند تکاملی یکی از طولانی¬ترین ¬ CA-Repeat¬های شناخته شده در پروموتر مرکزی ژن¬های کد کننده پروتئین انسانی واقع در ژن NHLH2 و -GA-Repeat در ژن ZMYM3 گزارش خواهد شد. آنالیزهای بیوانفورماتیک بر اساس پایگاه اطلاعاتی Ensemble طولانی شدن این توالیهای واقع در پروموتر مرکزی این دو ژن را در طی روند تکامل به خوبی نشان می¬دهد. توزیع توالی CA در 655 نفر شامل 290 فرد مبتلا به بیماری عصبی شناختی ((NCD و 365 فرد سالم و همچنین توالی GA در 750 نفر شامل 268 فرد بیمار عصبی-شناختی (NCD) و 482 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این مطالعه وجود یک موتاسیون جدیدC به T در زنجیره forward در ناحیه پایین دست این CA-Repeat و در فاصله 4- از نقطه شروع رونویسی را نشان داد. در ژن ZMYM3 نیز مشاهده گردید که مواردی جزو الل های استثنایی قرار گرفته و تکرارهای 17، 20، 42 و 43 تنها در افراد NCD مشاهده شد .(Disease Only)در این مطالعه، به طور کلی یک اختلاف معنادار، بین تعداد ژنوتیپ هایی که دارای حداقل یک الل استثنایی بودند در نمونه¬های NCD و گروه کنترل مشاهده گردید (P value < 0.04).در ژن NHLH2 ژنوتیپ¬های 19/23،19/24،20/20 و 25/21 نیز فقط در نمونههای NCD دیده شد (Disease Only) که از این میان، ارتباط ژنوتیپ 19/19 با ابتلا به NCD معنادار بود (P-value < 0.026). در گروه شاهد نیز ژنوتیپ¬های 23/18، 20/19 و 19/21 مختص گروه شاهد بوده و در گروه NCD مشاهده نشد (Control Only) همچنین وجود ژنوتیپ های فوق الذکر ، ارتباط معناداری با حفاظت در برابر بیماری NCD نشان ندادند(P value>0.05) .کلید واژه ها: مزیت انتخابی، توالی کوتاه تکراری، NHLH2، ZMYM3 ،, CA-Repeat ،GA-Repeat، بیماری عصبی شناختی
In this thesis, the exceptional growth of the human brain in comparison with other species has been association with the overconsumption of glucose and calorie intake, which, in turn, have led to disorders linked to the required adaptive mechanisms e.g. type II diabetes mellitus and Alzheimer’s disease (AD). Recently has started identification of exceptionally long short tandem repeat in the critical interval between the -120 to 1 of the transcription start site. Across the human protein-coding genes, expansion of a number of which may confer selective advantage to the human species. In the present study we report the evolutionary status of one of the longest CA-repeats identified in a human protein-coding gene core promoter, belonging to NHLH2. We report that a human specific transcript of NHLH2 contains this exceptionally long CA-repeat and Ga-repeat in ZMYM3 in its core promoter. The bioinformatics analysis based on the ensemble database revealed that this CA-repeat is directionally expanded in humans. The allelic distribution of the CA-repeat and immediate SNP were investigated by sequencing of a 290 NCD and 365 matched controls in NHLH2 and 268 male NCD patients and 482 matched controls in ZMYM3. A novel C>T mutation hotspot was also detected at the immediate downstream of this CA-repeat at -4 to the TSS. In this study, there was a significant difference between the number of genotypes with at least one exceptional allele between Alzheimer's and Control groups (P value <0.04). In this study, 19/19, 20/23, 20/24 and 21.25 genotypes were only found in Alzheimer's (Disease Only) genotype. Among them, genotype 19/19 was significantly associated with Alzheimer's disease (Mid P, P value <0.026). In the control group, only 18/23, 19/20 and 19/21 genotypes were found and not observed in the Alzheimer's group (Control Only). Among them did not show significant correlation with protection against Alzheimer's disease (Mid P, P value> 0.05). Also we detected strict monomorphism of the STR complex, except of the exceptionally long STR in ZMYM3, which was architecturally skewed in respect of allele distribution between the NCD cases and controls [F (1, 50) =12.283; p=0.001]. Moreover, extreme alleles of this STR at 17, 20, 42, and 43 repeats were detected in the NCD patients and not in the control group (Mid-P exact=0.0003). Keywords: Selective Advantage, STR, NHLH2, Alzheimer, CA- Repeat, SNP