عنوان

شناسایی ژنهای مرتبط با ناتوانی ذهنی اتوزومی مغلوب غیر سندرمی در ده خانواده بزرگ ایرانی با کمک روش نقشه برداری هموزیگوسیتی و بررسی عملکردی آنها

IR

۱۷۵۱پ

فارسی

IR

شناسایی ژنهای مرتبط با ناتوانی ذهنی اتوزومی مغلوب غیر سندرمی در ده خانواده بزرگ ایرانی با کمک روش نقشه برداری هموزیگوسیتی و بررسی عملکردی آنها

[پایان‌نامه]

Identification of genes related to non-syndromic autosomal recessive intellectual disability by homozygosity mapping in ten Iranian multiplex families and functional study for these genes

علوم بهزیستی و توانبخشی University of Social Welfare and rehabilitation Sciences))

، ۱۳۹۲

ط،۱۹۳ص.

پیوست

چاپی

دکترا

ژنتیک genetics

۱۳۹۲/۱۲/۱۷

علوم بهزیستی و توانبخشی University of Social Welfare and rehabilitation Sciences))

ناتوانی ذهنی یک اختلال تکامل سیستم عصبی است، که سبب ناتوانی شدید برای تمام طول عمر می‌گردد .از آنجا که ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب در کشورهایی مانند کشور ایران که ازدواج خویشاوندی رایج می‌باشد، شیوع بیشتری دارد، شناسایی ژنهای مرتبط با این نوع ناتوانی ذهنی نیز در این جوامع اهمیت بیشتری می‌یابد .هدف از این تحقیق شناسایی ژنهای جدید برای ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب با استفاده از روش نقشه‌برداری اتوزیگوسیتی و نسل جدید دستگاه‌های تعیین توالی بود .پس از معاینات بالینی دقیق، ده خانواده ایرانی که فرزندان آنها مبتلا به ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب بودند، بررسی شدند .با بررسی پلی مورفیسمهای تک نوکلئوتیدی در کل ژنوم و سپس انجام آنالیز پیوستگی ، نواحی با بیشترینLOD score ، درهر خانواده مشخص شد .در این تحقیق دو جایگاه جدید برای ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب یافت شد .با بررسی توالیهای کدکننده پروتئین در نواحی هموزیگوت، در چهار خانواده، ژنهای جدیدی برای ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب مشخص شد .در یکی از خانواده‌ها، که افراد بیمار دارای علایم دیگری از جمله تشنج، استرابیسموس، و آزوسپرمی بودند، جهشی بی معنا در توالی ژن CLIP1 مشخص شد .این پروتئین در ارتباط با انتهای رشدیابنده میکروتوبولها بوده و در جابجایی وزیکولها در درون سلول نقش دارد .جهش ذکر شده سبب ایجاد یک کدون متوقف‌کننده زودرس می‌شد .بررسی در سلولهای دارای جهش، کاهش بیش از 50 درصد در میزان RNA مربوط به ایزوفورم یک با روشهای Reverse transcription PCR و Real time PCR نشان داد .بررسی با روشهای Western blotting و میکروسکوپ ایمونوفلورسانس، نشان دهنده عدم وجود پروتئین CLIP1 در سلولهای افراد بیمار بود .یافته‌های این مطالعه هتروژن بودن ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب را تایید نمود .همچنین نشان داد که نقص در پروتئین CLIP1 می‌تواند ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب ایجاد نماید .کلید واژه‌ها :ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب، CLIP1 ،170 - CLIP، آزوسپرمی، ازدواج خویشاوندی، ایران

disability (ID) is a neurodevelopmental disorder, which causes great socioeconomic burden. Autosomal recessive intellectual disability (ARID), which is mainly due to single gene disorders, is more prevalent among populations that consanguineous marriages are common. Detection of novel autosomal recessive intellectual disability genes with the help of autozygosity mapping and next generation sequencing was the aim of this study. Ten families with at least three affected children were selected after detailed clinical evaluation. Homozygous geneomic intervals with high LOD scores were detected by whole genome SNP genotyping and linkage analysis. Results showed two novel mental retardation loci (MRT). Next generation sequencing following exon enrichment for homozygous coding regions, revealed four novel candidate genes. In a family with five patients manifesting intellectual disability, seizure, strabismus, and azospermia, a premature termination codon was detected in CAP Glysine domain linker protein 1(CLIP1). CLIP1 is one of the microtubule plus end tracking proteins, which has a role in vesicle trafficking, and neuronal development. We studied lymphoblastoid and skin fibroblast cell lines established from healthy and affected patients. Reverse transcription and RT-PCR experiments showed more than 50 decrease in CLIP1 isoform1 transcripts. Western blot analyses showed the absence of CLIP1 protein in lymphoblastoid cells derived from affected patients. Furthermore, immunofluorescence analyses showed microtubule plus-end staining only in fibroblasts containing the wild-type (and not the mutant) CLIP1 protein. Our data suggest that ARID is a very heterogeneous disorder, and defects in CLIP1 may lead to ARID. Key words: Autosomal recessive intellectual disability, CLIP1, CLIP-170, Azospermia, consanguineous marriage, Iran

ba

Identification of genes related to non-syndromic autosomal recessive intellectual disability by homozygosity mapping in ten Iranian multiplex families and functional study for these genes

Autosomal recessive intellectual disability

ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب

Autosomal recessive intellectual disability

لارتی،فرزانه

Larti, Farzaneh

بنان، مهدی

نجم آبادی، حسین

کهریزی، کیمیا

ایران

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

1751t.pdf

محرمانه

محرمانه

1751t.pdf

6422089

مرجع

متن

0

۱۵۷۱پ

محل نگهداری: دانشگاه علوم بهزیستی و توانبخشی

نمایه‌سازی قبلی

چاپی-الکترونیکی

TF

1

a

Y