عنوان

بررسی انکوژنهای مرتبط با سرطان پستان درتعدادی از زنان ایرانی مبتلا به سرطان پستان تک گیر و ارتباط آن با شاخصهای بالینی و ایمیونو هیستوشیمی

IR

۱۷۱۰پ

فارسی

IR

بررسی انکوژنهای مرتبط با سرطان پستان درتعدادی از زنان ایرانی مبتلا به سرطان پستان تک گیر و ارتباط آن با شاخصهای بالینی و ایمیونو هیستوشیمی

[پایان‌نامه]

Investigation of oncogenes amplification in sporadic breast cancer in some Iranian women and its association with clinical and immunohistochemistry parameters

علوم بهزیستی و توانبخشیRehabilitation Science & University of Social Welfare))

، ۱۳۹۲

و،۱۴۳ص.

پیوست

چاپی

دکترا

ژنتیک پزشکی Medical Genetics

۱۳۹۲/۰۹/۲۷

علوم بهزیستی و توانبخشیRehabilitation Science & University of Social Welfare))

سرطان پستان شایعترین سرطان در زنان و دومین عامل مرگ ناشی از سرطان در زنان شناخته میشود.در میان انکوژنهای دخیل در سرطان پستان، ژنهایERBB1 ،MYC، Her2/neu و Top2A مهمترین نقش را از لحاظ پاسخ به دارو و تعیین پیشآگهی دارا می باشند .از آنجاییکهفاکتورهای پیشآگهی دهنده کنونی پاسخگوی مناسبی برای تعیین رژیم درمانی مناسب و توضیح رفتار تومور این بیماران نمیباشد، تعیین پروفایل ژنهای تاثیرگذار در روند ایجاد و درمان این بیماری میتواند به مدیریت بهتر این بیماران کمک شایانی نماید.در این مطالعه از بافت تومور 81 بیمار مبتلا به سرطان پستان تکگیر اولیه و همچنین 30 بافت نرمال)برای نرمالیزه کردن نتایج (، DNAو RNA استخراج گردید.برای تعیین تغییرات بیان و کپی این ژنها به ترتیب از روشهایPCR- RTوMLPAاستفاده گردید .به منظور بررسی اهمیت و نقش ژنهای مورد بررسی در سرطان پستان، وضعیت افزایش کپی و بیان این ژنها و ارتباط آن با فاکتورهای پیشآگهی دهنده در سرطان پستان مورد بررسی قرارگرفت .در بررسی ارتباط بین همراهی افزایش کپی و افزایش بیان این ژنها، ژنHer2/neu بیشترین همراهی را نشان داد .در تمامی 23 بیمار با افزایش بیان این ژن افزایش کپی مشاهده گردید و تنها 3 بیمار با افزایش کپی این ژن، افزایش بیان نشان ندادند .همچنین به علت اهمیت این ژن و استاندارد طلایی بودن روشFISH ، بررسی ژن Her2/neu به روش IHC/FISHانجام پذیرفت .برای دو گروه از بیماران آزمون FISH انجام پذیرف گروه اول) براساس پروتوکل انجمن پاتولوژی و انکولوژی آمریکا (بیمارانی با) مبهم( +IHC 2و گروه دیگر بیمارانی (4 بیمار (با نتایج متناقض آزمون IHC با دو آزمون دیگر MLPA وPCR. - RTقابل توجه است که نتایج آزمون FISH برای تمامی 4 بیمار نتایج دو آزمون MLPA وPCR - RTرا تایید نمود و این روش ترکیبیFISH - IHCنامیده شد .همراهی بین افزایش کپی و افزایش بیان ژنTop2A نیز از لحاظ آماری معنی دار بود با این تفاوت که تعداد زیادی از بیماران بدون افزایش تعداد کپی، افزایش بیان این ژن را نشان دادند در دو ژن دیگر (ERBB1 و MYC)هیچ ارتباط معنی داری بین افزایش کپی و بیان مشاهده نشد .در این بررسی همراهی معنی داری بین همزمانی افزایش کپی ژنهای Her2/neuوTop2A مشاهده گردید .بیشترین ارتباط با فاکتورهای پیشآگهی ضعیف در بین این ژنها مربوط بهژنHer2/neu بود .افزایش کپی این ژن با وضعیت منفی گیرنده پروژستروژن، بالا بودن Grade تومور و افزایش شاخص دانسیته عروقی (MVD)همراه بود، همچنین افزایش بیان این ژن با منفی بودن وضعیت پروژسترون و استروژن و همچنین بالا بودن Stage و Grade تومور همراهی داشت .نتایج مثبتFISH - IHCبرای این ژن علاوه بر تمامی موارد ذکر شده، با وضعیت مثبت گره لنفاوی و سن زیر 50 سال نیز همراهی نشان داد .افزایش کپی ژنMYC با سن زیر 50 سال و افزایش شاخص پرولیفرسیون سلولی ارتباط داشت.همچنین افزایش کپی ژن TOP2A در بیماران با Stage III نسبت به Stage I بیشتر مشاهده شد .افزایش بیان این دو ژن با هیچ شاخص بالینی پاتولوژی ارتباط معنی دار نشان نداد .افزایش همزمان کپی دو ژنHER2- MYCو افزایش بیان همزمان دو ژن TOP2A - HER2در بیماران با Grade و ( III) Stageدر مقایسه با بیماران با Grade و II)) &Stage I بیشتر مشاهده شد همچنین افزایش همزمان بیان دو ژن TOP2A - HER2با بالا رفتن دانسیتهی عروقی نیز همراه بود .همزمانی افزایش کپی دو ژنMYC - ERBB1در بیماران با سایز تومور بالای 5 سانتی متر بیشتر مشاهده شد .افزایش همزمان بیان دو ژنHER2- ERBB1با بالا رفتن دانسیتهی عروقی در بیماران همراه بود .با توجه به بررسیهای انجام شده مشخص شد که علاوه بر اهمیت نقش ژنHER2 ژنهایMYCو TOP2A در سطح DNA دارای ارزش پیشآگهی دهنده میباشند .همچنین بررسی افزایش کپی و بیان همزمان این دو ژنبا ژن HER2از اهمیت بالایی در تعیین پیشآگهی بیمار برخوردار میباشد .با توجه به اهمیت ویژهی ژن)HER2 در تعیین پیشآگهی و تعیین رژیم درمانی مناسب (و نقاط ضعف بررسی این ژن در سطح پروتئین ((IHC لزوم بررسی این ژن با روشهای دیگر، در جهت تعیین وضعیت هرچه دقیقتر بیماران احساس میشود .فهرست

.alterations. The Her2/neu gene showed the most significant correlation between amplification and overexpression. In all 23 patients with overexpression of the gene amplification were detected as well, meanwhile only 3 of those with amplification had no overexpression. Moreover due to the decisiveness of the Her2/neu gene and the general agreement over FISH method as the gold standard for evaluation of the gene, we studied the gene by FISH/IHC as well. The FISH was applied for two groups of patients: first those with ambiguous result for IHC (according to ASCO/CAP suggestion as IHC 2+) and the second group who had discordant results by IHC compared with two other methods, MLPA and RT_PCR. We named this combination method the IHC-FISH method and it is noteworthy that all the four results by FISH were concordant with the MLPA and RT-PCR results. The concurrent increase in amplification and overexpression for Top2A gene was statistically significant while many cases without amplification had overexpression. The other two studied genes, ERBB1 and MYC, showed no relation between their amplification and overexpression. In this study significant concordance between co-amplification of Her2/neu and Top2A genes was detected. The most notable relation between studied genes and poor prognostic factors belonged to Her2/neu gene. The amplification of this gene had concordance with negative progesterone receptor state, higher grade of the tumor, and increase in the Microvessel density (MVD); furthermore the overexpression of the gene was concordant with negative hormone receptor state and higher grade and stage of the tumor. The positive IHC-FISH results were related to positive lymph nodes and under 50 year old age of the patients as well as the prognostic factors indicated by MLPA and RT-PCR methods. Although the amplification of MYC was seen more in younger than 50 year old patients and with higher cell proliferation factor (KI-67) and amplification of TOP2A was detected more in stage 3 tumors in comparison with stage 1, there was no relation between overexpression of these genes and clinicopathological prognostic factors Co-amplification of MYC-HER2 genes and co-overexpression of TOP2A-HER2 genes were detected more in grade and stage 3 tumors than in grades and stages Iⅈ besides co-overexpression of TOP2A-HER2 genes were related to higher MVD. The rate of co-amplification of MYC-ERBB1 genes was higher in those tumors greater than 5 cm. The co- 843 overexpression of ERBB1-HER2 genes detected in the same sample was related to higher MVD According to our study we concluded that in addition to the HER2 gene, the TOP2A and MYC genes at the DNA level have crucial role in predicting the prognosis of the patients; moreover the co-amplification and co-overexpression of these genes with HER2 gene has substantial significance for determining the prognosis of the patients. On the authority of importance of detecting the HER2 gene alterations to determine the prognosis and therapy of patients and the shortcomings in fulfilling the task at the protein level(IHC method), necessity of applying other methods seems to be in perspective of breast cancer management بBreast cancer is the most common cancer and the second cause of dead from cancer in women. Among all oncogenes known to be involved in the cancer development four, ERBB1, MYC, Her2/neu, andTop2A, have proved to be of substantial importance in the prognosis and response to the therapy of the disease. Currently lack of prognostic factors sufficient to predict tumor behaviorand therapy regiment choice, makes investigation for an influential gene profile in order to explain tumor behavior in response to treatments a necessity for more satisfying management of the patients. In this study we extracted DNA and RNA of 81 primary sporadic breast cancer patient tumor tissues and 30 normal breast tissues (for normalization of results). We used MLPA and RT-PCR to study variations in amplification and overexpression respectively. The amplification and overexpression of the genes were studied in relation to clinical prognostic factors of the patients to determine the significance of these genes

ba

Investigation of oncogenes amplification in sporadic breast cancer in some Iranian women and its association with clinical and immunohistochemistry parameters

breast cancer

سرطان پستان

breast cancer

پژومند، رضا

Pazhoomand,Reza

کیهانی، الهه

بنان، مهدی

بهجتی، فرخنده

ایران

دانشگاه علوم توان بخشی و سلامت اجتماعی

1710t.pdf

محرمانه

محرمانه

1710t.pdf

3318206

مرجع

متن

0

۰۱۷۱پ

محل نگهداری: دانشگاه علوم بهزیستی و توانبخشی

نمایه‌سازی قبلی

چاپی-الکترونیکی

TF

1

a

Y