عنوان

طراحی، سنتز و ارزیابی بیولوژیکی مشتقات جدید سیپروفلوکساسین

پ۲۴۳۵۱

per

طراحی، سنتز و ارزیابی بیولوژیکی مشتقات جدید سیپروفلوکساسین

احمد شهبازی لگرانی

شیمی

۱۳۹۹

۱۴۱ص.

سی دی

دکتری

شیمی گرایش شیمی آلی

۱۳۹۹/۱۱/۱۹

کشف آنتی بیوتیک ها و استفاده از آنها در پزشکی انقلابی در علوم پزشکی ایجاد کرده است اما استفاده بیش از حد و نادرست از آنها منجر به ظهور گونه های مقاوم و افزایش مقاومت دارویی شده است. سرعت ظهور گونه های مقاوم به دارو نسبت به سرعت کشف آنتی بیوتیک های جدید و موثر بیشتر هست. بنابراین نیاز روزافزون به تحقیق روی ترکیبات دارویی و کشف داروهایی با مکانیسم عملکردی جدید یا اصلاح شیمیایی داروهای موجود نیاز ضروری است. سیپروفلوکساسین داروی نسل دوم از دسته آنتی بیوتیک های فلوئوروکینولون می باشد و علاوه بر خاصیت ضد باکتری، خواص بیولوژیکی زیادی دارد. سیپروفلوکساسین جزو داروهای تجویزی هست و هم اکنون برای درمان انواع عفونت ها تجویز می شود. هم راستا با تلاش جهانی برای کشف داروهای موثر جدید در اینجا دو سری از مشتقات متنوع از سیپروفلوکساسین سنتز گردید که در سری اول از الکل های سنتزی و طبیعی استفاده شد که قبلا تعدادی از آنها یا مشتقات آنها خاصیت بیولوژیکی نشان داده اند. این الکلها با تشکیل استر و بوسیله ی یک لینکر به موقعیت کربن-7 سیپروفلوکساسین متصل شدند. در سری دوم مشتقات سنتز شده از آمینو اسیدها استفاده شد که تنوع ساختاری متنوعی دارند. فعالیت ضد میکروبی هر دو سری از مشتقات سیپروفلوکساسین در مقابل سه نوع باکتری گرم مثبت یعنی استافیلوکوکوس اورئوس و استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس، باسیلوس سوبتیلیس و سه نوع باکتری گرم منفی یعنی اشریشیا کلی، سالمونلا انتریکا، کلبسیلا پنومونیه و یک قارچ ، کاندیدا کفیر با استفاده از روش میکرودایلوشن ارزیابی شد. مشتقات سنتز شده ی سری اول دارای بخش استری در موقعیت 7 (a-j3) فعالیت متوسط تا خوبی را در مقابل باکتریهای گرم مثبت و منفی نشان دادند و نتایج به دست آمده در مقابل باکتریهای گرم مثبت بهتر از باکتریهای گرم منفی بود. مشتقات پیریدین و منتول در این سری بهترین نتیجه را دادند به طوری که مشتق h3 (مشتق منتول) در مقابل باکتری اشریشیا کلی فعالیت مهارکنندگی خوب 5/12 =MIC میکروگرم بر میلی لیتر و در مقابل باسیلوس سوبتیلیس 25/6 = MIC را نشان داد. همچنین مشتق i3 (مشتق پیریدین) در برابر اشریشیا کلی و استافیلوکوکوس اورئوس 5/12 = MIC نشان داده است. مشتقات حاصل از آمینو اسیدها (a-h5) در برابر باکتریهای گرم مثبت فعالیت بهتری را نشان دادند و نسبت به سری اول (مشتقات استری) (a-j3) عملکرد بهتری داشتند. در این دسته از مشتقات سه ترکیب b5 (مشتق آلانین)، d5 (مشتق ایزولوسین) و f5 (مشتق تریپتوفان) بهترین فعالیت را نشان دادند. هر سه ترکیب مقابل هر سه نوع باکتری گرم مثبت 25/6 = MIC را نشان داده اند. با مقایسه نتایج حاصل و لیپوفیلیسیته ی ترکیبات نتیجه گیری شد که لیپوفیلیسیته به تنهایی نقش اساسی روی پتانسیل آنتی باکتریال مشتقات سنتز شده ندارد. فعالیت ضد سرطانی مشتقات سری اول (a-j3) در برابر سلول های لوسمی میلوژن مزمن (CML) بررسی شد. نتایج نشان داده است که زیست پذیری سلولی در رفتاری وابسته به غلظت و زمان توسط تمامی ترکیبات کاهش می یابد. در این سری از ترکیبات و برای تست 48 ساعت ترکیب h3 (مشتق منتول) با 1/0± 30IC50= و g3 (مشتق سیترونلول) با1/0± 40IC50= میکرومولار موثرترین مولکول این سری از ترکیبات بودند. تمامی ترکیبات این سری نسبت به خود سیپروفلوکساسین فعالیت ضد سرطانی خیلی بهتری نشان داده اند و مشتقات با لیپوفیلیسیته ی بالا نتایج بهتری نشان داده اند . مشتقات حاصل از آمینو اسیدها (a-h5) در برابر سلول های سرطانی پستان MCF-7 مورد بررسی قرار گرفتند و ترکیب e5 (مشتق ترئونین) با 61/4IC50= میکرومولار موثرترین مولکول در این سری از ترکیبات بود. تمامی ترکیبات نسبت به سیپروفلوکساسین تا حدودی فعالیت کمتری نشان داده اند. مطالعات داکینگ مولکولی ترکیب i3 (مشتق پیریدین) نشان داد که این ترکیبات می توانند مهارکننده های خوبی برای آنزیم DNA گیراز باشند

The discovery of antibiotics and their use in medicine has revolutionized the medical sciences, but their overuse and misuse of these drugs have led to the emergence of resistant species and increased drug resistance. Therefore, research on drug compounds and the discovery of drugs with a new mechanism of action or chemical modification of existing drugs is necessary. Ciprofloxacin is a second-generation fluoroquinolone antibiotic. In addition to antibacterial properties, it has many biological properties. Ciprofloxacin is a prescription drug and is currently used to treat a variety of infections. As part of a global effort to discover new effective drugs, we have synthesized two different groups of ciprofloxacin derivatives. Synthetic and natural alcohols used in the first group that some of which or their derivatives have biological activity. These alcohols had attached to the carbon-7 ciprofloxacin position by a linker and by forming an ester bond. In the second group of synthesized derivatives, amino acids have been used. The antimicrobial activity of both groups of ciprofloxacin derivatives was evaluated in vitro against three types of gram-positive bacteria, (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Bacillus subtilis) and three types of gram-negative bacteria (Escherichia coli, Salmonella enterica, and Klebsiella pneumoniae) and a fungus Candida kefyr by the microdilution method. The first group of synthesized derivatives (3a-j) has shown moderate to good activity against gram-positive and gram-negative bacteria. These compounds have shown better results against gram-positive than gram-negative. Pyridine and menthol derivatives have exhibited the best results in this group, so that the 3h derivative has shown Good inhibitory activity MIC= 12.5 and 6.25 μg/ml against Escherichia coli and Bacillus subtilis, respectively. Derivative 3i showed MIC= 12.5 against Escherichia coli and Staphylococcus aureus. Amino acid derivatives (5a-h) showed better activity against gram-positive bacteria and had more activity than the first group (3a-j). The three compounds 5b, 5d, and 5f in this group of derivatives have shown the best activity. All three compounds have shown MIC = 6.25 against all three types of gram-positive bacteria. The relationship between structure and activity has shown that lipophilicity alone does not play a fundamental role in the antibacterial potential of the synthesized derivatives. The first group derivatives (3a-j) were screened for in vitro anticancer activity against human leukemia cell line (K562). The results demonstrated cell viability is decreased in a dose and time-dependent manner by all compounds. The 3h derivative with IC50= 30 ± 0.1 and the 3g derivative with IC50= 40 ± 0.1 μM were identified as the most effective molecules in this group. All compounds in this group have shown much better anti-cancer activity than ciprofloxacin and derivatives with high lipophilicity have shown better results. Amino acid derivatives (5a-h) were evaluated against MCF-7 breast cancer cells. 5e derivative with IC50 = 4.61 μM was the most effective molecule in this group of compounds. All compounds have shown somewhat less activity than ciprofloxacin. Molecular docking studies of 3i derivative showed that these compounds could be good inhibitors of DNA gyrase enzyme

Design, synthesis and biological evaluation of new Ciprofloxacin derivatives

شهبازی لگرانی

‏ احمد

تهيه کننده

مصطفوی

قدری

زرینی

‏ حسین

‏ رحیم

‏ غلامرضا

استاد راهنما

استاد مشاور

استاد مشاور