عنوان

بررسی تأثیر ریفامپین در پیشگیری از تظاهرات عصبی و قلبی مسمومیت با لیدوکائین در موش‌های صحرایی

پ۲۴۹۲۸

per

بررسی تأثیر ریفامپین در پیشگیری از تظاهرات عصبی و قلبی مسمومیت با لیدوکائین در موش‌های صحرایی

سوده توکلی

دامپزشکی

۱۴۰۰

۶۳ص.

سی دی

کارشناسی ارشد

دامپزشکی( دکترای عمومی)

۱۴۰۰/۰۶/۱۶

لیدوکائین یکی از داروهای بی‌حسی است که مسمومیت با آن معمولاً در اثر تزریق ناخواسته داخل عروقی یا اوردوز ایجاد می‌شود. لیدوکائین در کبد به‌وسیله ایزوآنزیم CYP3A4 قرار دارد، متابولیزه می‌شود. القای آنزیم در فارماکولوژی به معنای افزایش مقدار و یا فعالیت آنزیم متابولیزه کننده داروها در اثر مواجهه با ماده‏ای شیمیایی بدون توجه به مکانیسم آن است. برخی از داروها ازجمله ریفامپین می‏توانند سنتز آنزیم CYP3A4 را القا کنند. با در نظر گرفتن اینکه ریفامپین القاکننده آنزیم‌های کبدی دخیل در متابولیسم لیدوکائین ازجمله ایزوآنزیم CYP3A4 است، ما فرض را بر این قرار دادیم که تجویز این آنتی‌بیوتیک می‌تواند با تسریع متابولیسم لیدوکائین، علائم مسمومیت با لیدوکائین را کاهش داده یا باعث برطرف شدن سریع‌تر این علائم گردد.روش کار: سی‌وشش موش صحرایی نر به‌طور تصادفی به 2 گروه مساوی کنترل و تیمار تقسیم شدند. هر گروه آزمایشی به 3 زیرگروه تقسیم شد. موش‌های صحرایی گروه تیمار سوسپانسیون ریفامپین خوراکی را روزانه با دوز 30 میلی‌گرم/کیلوگرم به مدت یک هفته دریافت کردند. در موش‌های صحرایی زیرگروه اول در هر دو گروه، لیدوکائین 2 درصد با دوز 18 میلی‌گرم/کیلوگرم به‌صورت داخل وریدی تزریق گردید. پس از تزریق ازنظر علائم عصبی به مدت 60 دقیقه تحت نظر قرار گرفتند. در موش‌های صحرایی زیرگروه دوم س از بیهوشی و آماده‏سازی، سر حیوان در دستگاه استریوتاکسی ثابت شد. پس از تعیین نقطۀ برگما الکترود دوقطبی تنگستن در لایۀ شاخی ناحیۀ CA1 راست هیپوکامپ قرار گرفت. داده‌ها با استفاده از دستگاه و نرم‌افزار ثبت امواج، ثبت شدند. ده دقیقه پس از شروع ضبط امواج، تزریق داخل وریدی لیدوکائین انجام گردید. فعالیت شبیه تشنجی با تزریق داخل صفاقی 80 میلی‌گرم/کیلوگرم پنتیلن تترازول 10 دقیقه پس از تجویز لیدوکائین القا شد. پس از 10 دقیقه دیازپام با دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم برای سرکوب فعالیت صرعی ناشی از پنتیلن تترازول تزریق شد. حیوانات زیرگروه سوم بی‌هوش شدند و سه لید نوار قلبی به آن‌ها متصل شد. الکترودها به همان دستگاهی که برای ثبت امواج مغزی استفاده می‌شد متصل شدند و نوار قلبی 10 دقیقه قبل از تجویز لیدوکائین گرفته شد. ثبت نوار قلبی تا 20 دقیقه بعد از تزریق لیدوکائین ادامه یافت. در پایان 1 میلی‌لیتر خون از قلب موش‌های صحرایی بی‌هوش زیرگروه سوم گرفته شد. همۀ موش‌های صحرایی با تزریق اوردوز تیوپنتال سدیم اوتانازی شدند. پس از سانتریفیوژ و تهیۀ سرم ایزوآنزیم CYP3A4 با استفاده از کیت الایزا اندازه‌گیری شد.نتایج: ریکاوری عصبی در گروه کنترل پس از 22 دقیقه و در گروه تیمار پس از 15 دقیقه دیده شد. همچنین ریفامپین باعث کاهش معنادار در دامنه و تعداد پتانسیل‏های عمل میدانی در مقایسه با گروه کنترل شد (001/0p<). در گروه کنترل آریتمی‏های قلبی متعدد و حتی ایست کامل قلبی مشاهده شد. درحالی‏که میزان آریتمی در گروه تیمار بسیار کم‏تر بود. میانگین سطح ایزوآنزیم CYP3A4 در موش‏های صحرایی گروه تیمار به‏طور معناداری بالاتر از گروه کنترل بود (0336/0=p) نتیجه‌گیری: با توجه به یافته‏های مطالعۀ حاضر، می‏توان نتیجه گرفت که ریفامپین خوراکی می‏تواند با افزایش سنتز ایزوآنزیم CYP3A4 در کبد موش‏های صحرایی سبب متابولیسم سریع‏تر لیدوکائین شده و بنابراین در موارد مسمومیت با لیدوکائین، بهبودی حیوان را تسریع کند

: Lidocaine is an anesthetic and unwanted intravascular injection or overdose lead to lidocaine toxicity. Lidocaine is metabolized in the liver by the CYP3A4 isoenzyme. Enzyme induction in pharmacology means an increase in the amount or activity of a drug-metabolizing enzyme due to exposure to a chemical regardless of its mechanism. Some drugs, including rifampin, can induce the synthesis of the enzyme CYP3A4. Considering that rifampin induces liver enzymes involved in lidocaine metabolism, including the CYP3A4 isoenzyme, we hypothesized that administration of this antibiotic could accelerate the metabolism of lidocaine, leading to reduce the symptoms, or alleviate symptoms of lidocaine toxicity.Methods: Thirty six male rats were randomly divided into 2 equal groups of control and treatment. Each experimental group was further divided into 3 subgroups. Rats in the treatment group received oral rifampin suspension daily at a dose of 30 mg/kg for one week. In rats of the first subgroup in both groups, 2% lidocaine was injected intravenously at a dose of 18 mg/kg. After injection, they were monitored for neurological symptoms for 60 minutes. In rats of the second subgroup, after anesthesia and preparation, the animal's head was fixed in a stereotaxic apparatus. After determining the Bregma point, the tungsten dipole electrode was placed in the stratum corneum of the CA1 region of the right hippocampus. The data were recorded using a recording device and software. Ten minutes after the start of recording, intravenous injection of lidocaine was performed. Seizure-like activity was induced by intraperitoneal injection of 80 mg/kg pentylenetetrazole 10 minutes after lidocaine administration. After 10 minutes, diazepam was injected at a dose of 10 mg/kg to suppress epileptic activity induced by pentylenetetrazole. The animals in the third subgroup were anesthetized and three ECG leads were attached to them. The electrodes were attached to the same device, and ECGs were taken 10 minutes before lidocaine was administered. ECG recording was continued for 20 minutes after lidocaine injection. At the end, 1 ml of blood was taken from the hearts of anesthetized rats in the third subgroup. All rats were euthanized by injection of sodium thiopental overdose. After centrifugation and serum preparation, CYP3A4 isoenzyme was measured using ELISA kit.Results: Neurological recovery was seen after 22 minutes in the control group and after 15 minutes in the treatment group. Rifampin also caused a significant reduction in amplitude and number of field action potentials compared to the control group (p<0.001). In the control group, multiple cardiac arrhythmias and even complete cardiac arrest were observed. While the rate of arrhythmia was much lower in the treatment group. The mean level of CYP3A4 isoenzyme in rats in the treatment group was significantly higher than the control group (p=0.0363)Conclusion: Based on the findings of the present study, it can be concluded that oral rifampin can increase the metabolism of lidocaine by increasing the synthesis of CYP3A4 isoenzyme in the liver of rats and therefore in cases of lidocaine toxicity, it could improve recovery of the animal.

Evaluation of rifampin effect on prevention of neurogenic and cardiac manifestations of lidocaine toxicity in rats

توکلی

سوده

تهيه کننده

‏‏کاظمی درآبادی،

پناهی،

‏ اکبری،

سیامک

یوسف

حمید

استاد راهنما

استاد راهنما

استاد مشاور

‏ تبریز