عنوان

بازسازی و آنالیز شبکه های هم بیان ژنی برای تشخیص زودهنگام بیماری آلزایمر با رویکرد سیستم بیولوژی محاسباتی

پ۲۵۷۶۲

per

بازسازی و آنالیز شبکه های هم بیان ژنی برای تشخیص زودهنگام بیماری آلزایمر با رویکرد سیستم بیولوژی محاسباتی

نگار سادات سلیمانی ذاکری

مهندسی برق و کامپیوتر

۱۴۰۰

۱۳۷ص.

سی دی

دکتری

مهندسی کامپیوتر گرایش هوش مصنوعی

۱۴۰۰/۰۹/۰۳

چکیدهبیماری آلزایمر که به¬عنوان رایج¬ترین نوع زوال عقل شناخته می¬شود، هنوز هم غیرقابل درمان بوده و سلول¬های مغز را به¬صورت غیرقابل بازگشت، تخریب می¬کند. به دلیل افزایش جمعیت سالمند در جوامع و اهمیت بیماری آلزایمر این بیماری در این پایان¬نامه، توسط رویکرد زیست سامانه¬ای (Systems Biology) مورد مطالعه واقع شده است. این پایان¬نامه از دو فاز تشکیل شده است. در فاز اول نشانگرهای زیستی (Biological Biomarkers) که شامل ژن¬ها و miRNAهای مرتبط با بیماری آلزایمر می¬باشند شناسایی و معرفی شده¬اند. در فاز دوم هم داروهای مرتبط با این بیماری استخراج و گزارش شده¬اند. با توجه به متدولوژی پیشنهاد شده، در فاز اول این مطالعه، داده¬های مورد استفاده داده¬های بیان ژن در سه دسته نمونه (نمونه¬های سالم Normal، نمونه¬های مبتلا به اختلال شناختی خفیف MCI و نمونه¬های مبتلا به آلزایمر Alzheimer) می¬باشند. برای رسیدن به نتایج مورد نظر، از بازسازی و تحلیل شبکه¬¬های هم¬بیان ژنی استفاده شده است و با استخراج ماژول¬های ژنی، ژن¬های موثر در روند بیماری شناسایی شده¬اند. پس از ایجاد شبکه¬های دوبخشی نیز miRNAهای مهم معرفی شده¬اند. در نهایت تحلیل عملکردی شامل تحلیل فرآیندهای زیستی و مسیرهای زیستی است بر روی نتایج به¬دست آمده انجام شده است. سپس توسط بررسی دقیق نشانگرهای معرفی شده در مطالعات پزشکی، میزان تطبیق نتایج با مستندات موجود بررسی و نشانگرهای جدید معرفی شده¬اند. به این ترتیب، MBOAT1، ARMC7، RABL2B، HNRNPUL1، LAMTOR1، PLAGL2، CREBRF، LCOR و MRI1 به¬عنوان ژن¬های جدید و miR-615-3p، miR-4722-5p، miR-4768-3p، miR-1827، miR-940 و miR-30b-3p به¬عنوان miRNAهای پیشنهادی توسط این مطالعه در بیماری آلزایمر معرفی شده¬اند. در فاز دوم از یک لیست معتبر از ژن¬های مرتبط با آلزایمر برای ساخت شبکه پروتئین-پروتئین (PPI) استفاده شده است. سپس با استخراج مجتمع¬های پروتئینی (Protein Complexes)، و در ادامه ساخت شبکه¬های دوبخشی، نشانگرهای زیستی موثر شناسایی شده¬اند. در ادامه با استفاده از ژن¬های با اهمیت، داروهایی که ژن¬های معرفی شده را مورد هدف قرار داده¬اند استخراج شده و شبکه دوبخشی که شامل مجتمع¬های پروتئینی و داروهای مرتبط هستند، در یک شبکه کامل رسم و نمایش داده شده است. سپس تجزیه و تحلیل غنی سازی مجموعه ژن (GSEA) جهت تعیین نوع تنظیم ژن توسط داروهای منتخب انجام شده است. در نهایت داروهای منتخب به¬صورت دقیق در مطالعات پزشکی بررسی شده-اند و دو داروی RALOXIFENE و GENTIAN VIOLET نیز به¬عنوان داروهای پیشنهادی این مطالعه برای بیماری آلزایمر معرفی شده¬اند.

Alzheimer’s disease (AD) known as the most common type of dementia, is still incurable and destroys the brain cells irreversibly. Due to the increasing elderly population in communities and the importance of Alzheimer's disease, this disease has been studied in this dissertation utilizing Systems Biology approach. This dissertation consists of two phases. In the first phase, biomarkers including genes and miRNAs associated with Alzheimer's disease are identified and introduced. In the second phase, drugs related to this disease have been extracted and reported. According to the proposed methodology, in the first phase of this study, the data used are gene expression data in three sample categories (Healthy samples (Normal), samples with mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's samples (AD)). To achieve the desired results, reconstruction and analysis of gene expression networks have been performed and by extracting gene modules, effective genes in the disease process have been identified. Important miRNAs have also been introduced after the construction of bipatrite networks. Finally, functional analysis includes the analysis of biological processes and biological pathways were performed based on the obtained results. Then, by carefully examining the biomarkers introduced in medical studies, the degree of compliance of the results with the proposed biomarkerswas examined and some new biomarkers were introduced. Thus, MBOAT1, ARMC7, RABL2B, HNRNPUL1, LAMTOR1, PLAGL2, CREBRF, LCOR and MRI1 as proposed genes and miR-615-3p, miR-4722-5p, miR-4768-3p, miR-1827, MiR-940 and miR-30b-3p as miRNAs suggested by this study in Alzheimer's disease have been reported. In the second phase, a valid list of Alzheimer's-related genes was used to construct the protein-protein network (PPI). Then, by extracting protein complexes, and continuing to construct bipatrite networks, effective biomarkers have been identified. Next, using important genes, the drugs that target the suggested genes are extracted, and the bipatrite network, which includes protein complexes and related drugs, was created and illustrated using a complete schema for network. Then, Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) was performed to determine the type of gene regulation by selected drugs. Finally, the selected drugs have been carefully studied in medical studies, and two drugs, RALOXIFENE and GENTIAN VIOLET, have been introduced as the suggested drugs by this study for Alzheimer's disease

Reconstruction and Analysis of Gene Co-expression Networks to Early Diagnosis of Alzheimer disease using Computational Systems Biology Approach

سلیمانی ذاکری‏

‏ نگار سادات

تهيه کننده

‏پاشازاده

مطیع قادر

‏ سعید

‏ حبیب

استاد راهنما

استاد مشاور

‏ تبریز