سنتز مشتقات جدید ترکیب فرمون غده سمی مورچه برگ خوار و بررسی خواص بیولوژیکی آن ها
Synthesis of new derivatives of pheromone compounds of leaf- cutting antsvenom glands and investigation of their biological activity
/حسین خانی مینق
: شیمی
، ۱۳۹۸
، راشدی
۱۵۸ص
چاپی - الکترونیکی
دکتری
شیمی آلی
۱۳۹۸/۰۵/۱۵
تبریز
در ارتباط با خواص آنتی مایکوباکتریال۲ -پیرازینوییک اسید استرها، تحقیقات اخیر نشان میصدهد هم حلقه پیرازین و هم قسمت آلکیل با آنزیم فتی سینتاز (۱) برهمصکنش ایجاد میصکنند و باعث جلوگیری از برهم-کنش بین NADPH و آنزیم درگیر در سنتز اسید چرب مورد نیاز برای دیواره سلولی مایکوباکتری میصشوند .با این فرض که این برهمصکنش در سایت رداکتاز آنزیم فتی سینتاز (۱) انجام میصشود که مسئول تبدیل بتا کتو آسیل-کوانزیم A به بتا هیدروکسی آسیل کوانزیم A هست .در این مطالعه فرض میصشود که پیرازینوییک اسیدهای حاوی گروهصهای عاملی با قابلیت کاهشصپذیری زیستی در قسمت آلکیل استر ممکن است فعالیت آنتی مایکو باکتریال افزایش یافتهصای بهص واسطه درگیر کردن آنزیم فتی سینتاز (۱) در یک واکنش جانبی اضافی نشان دهند .بنابراین در این کارپژوهشی مولکولصهای پیرازینوییک اسید هدفمندی سنتز شده وساختار آن ها توسط دادهصهای اسپکتروسکوپی اثبات گردید و خواص آنتی مایکوباکتریال آنصها علیه مایکوباکتری گونه H۳۷Rv در غلظت ۱۰ میکروگرم بر میلیصلیتر بررسی شد .برخی ترکیبات مانند۳c ، ۳j و ۳mخواص آنتی مایکوباکتریال بالایی از خود نشان میصدهند، بهصطوریصکه باعث جلوگیری از رشد مایکوباکتری به اندازه۴/۴۵ ، ۷/۴۵ و ۵۱درصد میصشوند .برخلاف انتظار، استر مشتق مالتول با داشتن کمترین چربیصدوستی، بالاترین میزان بازدارندگی را نشان میصدهد .برای بررسی سمی نبودن ترکیبات، علیه سلولصهای انسانی، استرهای ۳c و ۳l بر روی ماکروفاژ انسانی با تکنیک خاص تست شدهصاند و نتایج نشان میصدهد این ترکیبات، سمیت قابل ملاحظهصای علیه سلولصهای ماکروفاژ انسان ندارند و ماکروفاژها در حضور این ترکیبات بهصطور طبیعی به رشد و نمو خود ادامه می-دهند .هر چند ترکیب پیرازین آمید، فعالیت کشندگی علیه باکتریصهای گرمصمثبت وگرمصمنفی و مایکوباکتریصهای غیر توبرکولار ندارد ولی این ترکیبات، فعالیت آنتیصباکتریال و ضد قارچی خوبی از خود نشان میصدهند بهصطوریصکه ترکیب ۳b با داشتن MIC برابر ۱۲۵ میکروگرم بر میلیصلیتر، خاصیت آنتی باکتریال خوبی علیه باکتری گرم-مثبت S.aureus از خود نشان میصدهد .ترکیبات، خاصیت آنتیصباکتریال خوبی علیه باکتری گرمصمنفی E.coli نشان نمیصدهند و فقط استر مشتقصشده از مالتول، خاصیت آنتیصباکتریال بالاتری نسبت به باکتری گرمصمنفی در مقایسه با باکتری گرمصمثبت نشان میصدهد .ترکیبات سنتز شده همچنین سمیت وابسته به غلظت و زمان خوبی علیه سلول های سرطانی لوسمی K۵۶۲در اندازه گیری MTT نشان دادهصاند، بهصطوریصکه ترکیباتی مانند ۳eو۳j دارای مقادیر IC۵۰ برابر با ۲۵ میکرومولار هستند .نتایج نشان میصدهد اکثر ترکیبات حاوی گروه عاملی زیست-کاهشصپذیر، فعالیت آنتی مایکروباکتریال بالاتری نسبت به همانندهای بدون مرکز کاهش پذیر از خود نشان می-دهند .همچنین نتایج سمیت سلولی و اندازهصگیری حساسیت باکتری به ترکیبات نشان میصدهد که تبدیل پیوند دوگانه بر روی اوژنول به گروه اپوکسی، سمیت آن را تشدید میصکند و همچنین خواص آنتیصباکتریال آن را افزایش میصدهد .در یک کار دیگر، استرهای مونوترپن پیرازینوییک اسید، سنتز وساختار آنصها بر اساس دادهصهای طیفی تایید شد و سپس خواص بیولوژیکی آنصها بررسی گردید که نتایج امیدوارصکنندهصای با استفاده از اندازهصگیری MTT در تست سمیت علیه سلول های سرطان خون K۵۶۲ از خود نشان دادند .در کار مجزای دیگری ترکیب۶ -آمینوصپنی سیلانیک اسیدAPA - ((۶توسط حد واسط تیو استر خاص پیرازینوییک اسید(۲ -پیرازینوییک اسید فعال شده توسط۲ ،۲-دی بنزوتیازول دی سولفید و تری فنیل فسفین (به پیرازینوییک اسید متصل گردید و خواص آنتی مایکوباکتریال و آنتیصباکتریال هر دو ترکیب بررسی شد و مشخص شد که مشتق بتا لاکتام۲ -پیرازینوییک اسید، فعالیت آنتی مایکوباکتریال خوبی از خود نشان میصدهد
With regard to the anti-mycobacterial activity of 2-pyrazinoic acid esters (POEs), recent studies have shown that both pyrazine core and alkyl part of 2-pyrazinoic acid ester (POE) interact with the fatty acid synthase type (I) (FAS (I)) precluding complex formation between NADPH and FAS (I). Considering this interaction at the reductase site of FAS (I) responsible for reduction of -ketoacyl-CoA to -hydroxyacyl-CoA, we hypothesized that POE containing a bioreducible center on its alkyl part might show an increased anti-tubercular activity due to the involvement of FAS (I) in extra bio-reduction reaction. Thus, we synthesized novel POEs, confirmed their structures by spectral data and subsequently evaluated their anti-mycobacterial activity against M. tuberculosis (Mtb) (H37Rv) strain at 10 g/mL concentration. Compounds 3c, 3j, and 3m showed higher activity with regard to the inhibition of Mtb growth by 45.4, 45.7, and 51.2 respectively. Unexpectedly, the maltol derived POE 3l having the lowest log p value among the POEs indicated the highest anti-mycobacterial growth activity with 56 prevention. Compounds 3c and 3l showed no remarkable cytotoxicity on human macrophages at 10 g/mL concentration as analyzed by xCELLigence real-time cell analysis. In further experiments, some of the tested POEs, unlike pyrazinamide (PZA), exhibited significant antibacterial and also anti-fungal activity. POEs showed an enhanced bactericidal activity on gram-positive bacteria as shown for S.aureu, e.g. compound 3b with a MIC value of 125 g/mL but not E.coli as a gram-negative bacteria, except maltol derived POE (3l) that showed an inverse activity in the susceptibility test. In the anticancer activity test against the human leukemia K562 cell lines using MTT assay, compounds 3e and 3j showed the highest cytotoxic effect with IC50 values of 258.0 and 255.0 , respectively. It was found that the majority of POEs containing a bio reducible center showed higher inhibitory activity on Mtb growth when compared to the similar compounds without a bio-reducible functional group. And it was shown that replacing double bound with epoxide ring in eugenol-derived pyrazine ester increased its biological activity remarkably. In further work we synthesized some new terepen-derived pyrazinoic acid esters. After being approved their structures by relevant spectral data, we evaluated their antibmycobacterial, antibacterial and also antifungal activity along with cytoxic effect on human leukemia cell lines. The other separate work was coupling of 6-apa with 2-pyrazinoic acid through activation by thioester intermediate and subsequently, investigation of their biological activity that showed a remarkable antimycobacterial activity
Synthesis of new derivatives of pheromone compounds of leaf- cutting antsvenom glands and investigation of their biological activity