عنوان

تهیه نانوحامل‌های سوپرا مولکولی بر پایه دندریمرهای سیکلودکسترینی با کارایی کاربرد در سامانه های دارورسانی

‭۱۸۵۹۲پ‬

per

تهیه نانوحامل‌های سوپرا مولکولی بر پایه دندریمرهای سیکلودکسترینی با کارایی کاربرد در سامانه های دارورسانی

/یوسف طوماری همراهلو

: شیمی

، ‮‭۱۳۹۴‬

، راشدی

چاپی

دکتری

شیمی آلی

‮‭۱۳۹۴/۰۶/۱۹‬

تبریز

درشت مولکولهای دندریمری و دندریمرهای زیست‌صسازگار حاوی سیکلودکسترین در ساختار، به دلیل خصوصیات ساختاری سیکلودکسترین، دندریمر و تشکیل سیستم کمپلکس کننده با ترکیبات نامحلول یا کم محلول در آب کاندیداهای مناسبی در امر دارورسانی بشمار می‌صروند .-سیکلودکسترین خصوصیات رفتاری مولکول کمپلکس شده را بهبود می‌صبخشد به همین جهت در زمینه‌صهای شیمی، زیست‌صشناسی، صنایع غذایی، داروسازی، پزشکی و کشاورزی کاربرد فراوانی دارد .نتایج به دست آمده در کار پژوهشی، اهمیت موضوع را تایید می‌صکند .در این کار پژوهشی، گلیکودندریمرهایی بر پایه -سیکلودکسترین، به منظور افزایش زیست‌صسازگاری، افزایش میزان بارگیری مولکول‌صهایی با اندازه مناسب و با ویژگیهای کمپلکس کننده مولکولهای مهمان بوسیله واکنش کلیک تهیه گردید .مطالعات انجام گرفته در این رساله به دو قسمت اصلی تقسیم بندی می‌صشود .قسمت اول کار پژوهشی مربوط به سنتز و شناسایی گلیکودندریمرها و بررسی تشکیل ابرمولکولهای آنها بر پایه سیستم میزبان-مهمان) کمپلکس‌صهای درهم جای (می‌صباشد .در قسمت دوم کار پژوهشی کاربرد دندریمرهای سنتز شده در سامانه‌صهای دارورسانی مورد مطالعه قرار گرفته است .در این کار پژوهشی، سه نوع دندریمر بر اساس -سیکلودکسترین در هسته و گروههای انتهایی سنتز شده است .دندریمر اول بر روی وجه اول -سیکلودکسترین شامل ‮‭۷‬ گروه -سیکلودکسترین، دندریمر دوم شامل ‮‭۱۴‬ گروه -سیکلودکسترین بر روی وجه دوم -سیکلودکسترین و دندریمر سوم شامل ‮‭۲۱‬ گروه -سیکلودکسترین بر روی هر دو وجه -سیکلودکسترین با استفاده از واکنش کلیک تهیه شده‌صاند .دندریمرهای سنتز شده دارای شبکه‌صهای دندریمری و حفرات مربوط به سیکلودکسترین می‌صباشند و توانایی تشکیل کمپلکس‌صهای درهم‌صجای با مولکولهای مهمان را دارا بوده به همین جهت رفتار کمپلکس کننده این دندریمرها با داروهای متوترکسات ‮‭(MTX)‬ و دوکسوروبیسین ‮‭(DOX)‬ بررسی شدند .ساختار دندریمرهای سنتز شده با استفاده از تکنیک‌صهای ‮‭۱H NMR‬ ، ‮‭۱۳C NMR‬ و ‮‭FTIR‬ بررسی و تایید شدند .همچنین تشکیل کمپلکس‌صهای میزبان-مهمان بین دندریمرها و داروها با استفاده از تکنیک‌صهای‮‭FTIR‬ ،‮‭DSC‬ ، ‮‭DLS‬ و ‮‭SEM‬ اثبات شدند .مطالعات ‮‭FTIR‬ کمپلکس‌صها و مخلوطصهای فیزیکی دندریمر-دارو نشان می‌صدهد که داروها در داخل حفرات سیکلودکسترین و یا شبکه‌صهای دندریمری کمپلکس درهم جای تشکیل داده و تشکیل ابرمولکول می‌صدهند .آنالیز ‮‭DLS‬ نشان می‌صدهد که اندازه دندریمرها و کمپلکس‌صهای آنها در مقیاس نانو می‌صباشند .نتایج مربوط به تکنیک‌صهای ‮‭DSC‬ و‮‭SEM‬ ، تشکیل ابرمولکول بوسیله دندریمرها و داروهای متوترکسات ‮‭(MTX)‬ و دوکسوروبیسین ‮‭(DOX)‬ را تایید می‌صکنند .در قسمت دوم کار پژوهشی، کاربرد دندریمرهای سنتز شده در سامانه‌صهای دارورسانی در محیط درون‌صتنی مورد بررسی قرار گرفتند .نتایج به دست آمده نشان می‌صدهند که نانوحامل‌صهای سنتز شده بیشترین بهره بارگیری دارو را داشته و رهش تاخیری در طول زمان ‮‭۷۲‬ ساعت را نشان می‌صدهند .رهش داروها در محیط درون‌صتنی در‮‭pH‬ های‮‭۳‬ ، ‮‭۵‬ و ‮‭۴/۷‬ نشان می‌صدهند که رهش دارو از سامانه‌صهای میزبان وابسته به ‮‭pH‬ می‌صباشد .نتایج به دست آمده از رهش در محیط درون‌صتنی با داروهای ضد سرطان نشان می‌صدهند که نانوحامل‌صهای سنتز شده حاوی حفرات مربوط به سیکلودکسترین و شبکه‌صهای دندریمری می‌صتوانند به عنوان سامانه‌صهای کنترل کننده رهش دارو در مطالعات بیماریهای سرطانی بکار روند .با توجه به اینکه یکی از عامل‌صهای مهم در کاربرد سامانه‌صهای دارورسانی سمیت این حامل‌صها می‌صباشد، با استفاده از تست سمیت ‮‭(MTT)‬ بر روی سلول‌صهای سرطانی رده ‮‭T۴۷D‬ میزان سمیت و اثربخشی نانوحامل‌صها و کمپلکس‌صهای آنها با داروهای ‮‭MTX‬ و ‮‭DOX‬ بررسی شدند .نتایج مربوط به تست ‮‭MTT‬ نشان می‌صدهند که نانوحامل‌صها بر روی سلولها سمیتی نداشته و اثربخشی نانوحامل-های حاوی دارو بهتر از داروی خالص بر روی سلول‌صهای سرطانی می‌صباشد

Highly branched dendrimers and dendrimers containing cyclodextrin (CD) exhibited that the -CD-grafted biodegradable dendrimers is a potential candidate as an efficient drug carrier systems due to its relative stability in aqueous solution and its drug encapsulation and release properties. -CD and their complexes constitute a fascinating subject that, due to its specific chemical structure. Their ability to modify the behavior of trapped guests is being used for example, in chemistry, biology, food, pharmacy/medicine and agriculture. These initial results are promising and serve as a foundation for the research described in this thesis. In this study, the syntheses of well-defined glycodendrimer with entrapment efficiency by click reactions, with -CDs moiety to improve biocompatibility and increase cellular interactions for future use, besides especially increase their capacity to load many suitable sized guests, were carried out. The studies reported in this dissertation can be divided into two areas. The first involves the synthesis and characterization of glycodendrimers and investigation of the formation of supramolecular inclusion complexes. The second part concerns the applications of dendrimers to the field of drug delivery system. In the current study, the original dendrimers containing -CD in both periphery and core were synthesized using click reaction. In the first part, three dendrimers containing 7, 14 and -CD residues attached to the core of -CD in primary, secondary and dual face of -CD were prepared via click reaction, respectively. The dendritic network and -CD cavity of the obtained dendrimer were utilized to form a supramolecular compound via the formation of a host-guest inclusion complex with methotrexate (MTX) and doxorubicin (DOX) drug molecules. The chemical structures of -CD-dendrimers were analyzed using combinations of 1H NMR, 13C NMR and FTIR and its inclusion complexes structure were investigated by SEM, DLS, DSC and FTIR techniques. The FTIR analysis shows that the differences between the physical mixture and inclusion complex indicate that drugs were included into the dendrimer cavity to form the supramolecular inclusion complexes. In relation to DLS results, an average hydrodynamic diameter of pure -CD dendrimers and supramolecular inclusion complexes were found in nanometer ranges. DSC and SEM results indicated that the successful preparation of inclusion complex of nanocarriers with drugs. The developed delivery systems showed high encapsulation efficiency and were able to sustain the release of the drug for 72 h. In vitro drug release study at pHs 3, 5 and 7.4 showed that the release process was noticeably pH dependent. The construction of the synthesized -CD-dendrimer permitted two kinds of potential entrapment places for the drug: in CD cavities and dendritic network. The in vitro drug release results in buffer solution showed that the -CD dendrimer nanocarrier could be a suitable controlled drug delivery system for cancer treatment. The in vitro toxicity of the prepared compounds and their inclusion complexes with MTX and DOX by the MTT test on T47D cells showed that the resultant dendrimers were not cytotoxic to the cell line considered. Also, MTT results display the cytotoxic effect of inclusion complex of -CD dendrimers with MTX and DOX on T47D cells were considerably greater than that of free MTX and DOX

طوماری همراهلو، یوسف

نمازی، حسن، استاد راهنما

اکبر انتظامی، علی، استاد راهنما

رشیدی، محمدرضا، استاد مشاور

نجار، رضا، استاد مشاور

سیاه و سفید

نمایه‌سازی قبلی