عنوان

Investigating the effect of DHEA-S on neuroinflammation and expression of inflammasome components in multiple sclerosis,مطالعه تاثیر DHEA-S بر بیان اجزای اینفلامازوم و روند التهاب عصبی در بیماری مالتیپل اسکلروزیس

93886P

انگلیسی

Investigating the effect of DHEA-S on neuroinflammation and expression of inflammasome components in multiple sclerosis

مطالعه تاثیر DHEA-S بر بیان اجزای اینفلامازوم و روند التهاب عصبی در بیماری مالتیپل اسکلروزیس

[Dissertation]

Roobina Boghozian

روبینا بغوزیان

Tehran University of Medical Sciences, Medicine school

2018

151p

P.H.D

دکتری تخصصی(PHD)

Immunology

ایمونولوژی

1397/02/18

19/46

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS) with unknown etiology. The main pathological hallmark of MS is the formation of plaques of demyelination in the CNS’ white matter, associated with perivascular leukocyte infiltrates, axonal degeneration and astrocytosis. Neurosteroids are steroid derivatives which are locally synthesized from cholesterol or other precursors in the CNS. These compounds have been reported to exert cytoprotective and anti-inflammatory effects in several neurological disorders, including Alzheimer’s disease, age-related cognitive disorders, Parkinson’s disease and multiple sclerosis. In this thesis project, we focused on the role of neurosteroid dehydroepiandrosterone (DHEA) in MS disease process. We first investigated the levels of DHEA/DHEA-S in autopsied brain white matter and cortical tissues from MS patients as well non-MS controls. Our analyses showed a significant decrease in DHEA levels in MS brains’ white matter. Measurement of the transcript levels of CYP17A1, a key steroidogenic enzyme which converts a precursor molecule to DHEA, showed significantly decreased levels in MS brain tissues. Examining the levels of CYP17A1 enzyme in different neural cells showed that oligodendrocytes produce higher levels of the enzyme and that expression levels might be suppressed after treatment with proinflammatory cytokines. Analyzing DHEA and Cyp17a1 levels in the CNS tissue from a relevant animal model of MS, i.e. experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), revealed similar reductions in neurosteroid and enzyme levels in EAE mice compared with normal CNS tissue. Treatment of EAE mice with DHEA-S, a more stable 3β-sulphated ester of DHEA led to dramatic reduction in the levels of proinflammatory mediators in the spinal cord tissue. This was associated with a significant improvement in neuropathological changes in the spinal cord and the degree of axonal degeneration. The neurobehavioral analysis also presented a substantial reduction in disease severity in DHEA-S-treated animals.Our results confirmed the expression of CYP17A1/Cyp17a1 in human and mouse CNS. Moreover, our data showed that levels of CYP17A1 and its product, DHEA, were downregulated in the CNS during inflammatory demyelination and that DHEA-S could suppress neuroinflammation, demyelination, axonal injury, and neurobehavioral deficits. Altogether these finding point to the presence of an immune-regulatory pathway within the CNS whose alteration might be involved in disease neuropathogenesis and that its restoration might be beneficial in the treatment of disease.

مالتیپل اسکلروزیس(MS) بیماری التهابی مزمن سیستم اعصاب مرکزی (CNS) است که در آن روندهای التهابی منجر به از بین رفتن میلین و آسیب به اکسون ها در CNS شده و اختلالات نورولوژیک گوناگونی را سبب می شود. مطالعات پیشین نورواستروئید ها را بعنوان واسطه های محافظتی و ضد التهابی در اختلالات عصبی گزارش کرده اند. نورواستروئید ها مشتقات استروئیدی هستند که به طور موضعی در CNS سنتز می شوند.در این پایان نامه، هدف بررسی نقش نورواستروئید dehydroepiandrosterone (DHEA) در روند بیماری MS متمرکز بوده است. در ابتدا سطوح DHEA / DHEA-S در نمونه های اتوپسی مغزی بدست آمده از بیماران MS و همچنین کنترل های غیر MS اندازه گیری شد. بررسی ها نشان دادند که کاهش معنا داری در میزان DHEA در قشر سفید مغز بیماران MS نسبت به نمونه های کنترل وجود دارد. اندازه گیری سطوح mRNA ژن CYP17A1، آنزیم کلیدی استروئیدوژنیک که مولکول پیشساز را به DHEA تبدیل می کند، در سطوح مغزی بیماران MS به میزان قابل توجهی کاهش نشان داد. بررسی سطح آنزیم CYP17A1 در سلول های عصبی مختلف نشان داد که الیگودرندسیت ها سطح بالایی از آنزیم را تولید می کنند که بیان Cyp17a1 پس از افزودن سیتوکین های التهابی به محیط کشت این سلول ها کاهش می یابد. بررسی سطوح DHEA و Cyp17a1 در بافت CNS مدل حیوانی مرتبط با MS که مدل آنسفالومیلیت اتوایمیون تجربی (EAE) می باشد نیز کاهش مشابهی در سطوح نورواستروئید و آنزیم Cyp17a1 در موش EAE در مقایسه با بافت طبیعی گرفته شده از موش های سالم نشان داد. درمان موش های EAE با نوع سولفاته DHEA (DHEA-S)، منجر به کاهش قابل توجهی در میزان واسطه های التهابی در بافت نخاعی حیوانات تحت درمان شد. این یافته همراه با بهبود قابل توجهی در تغییرات نوروپاتولوژیک در نخاع و کاهش شدت دژنراسیون آکسون ها همراه بود. بررسی رفتاری (میزان بروز علایم بالینی و وزن) نیز کاهش قابل توجهی در شدت بیماری در حیوانات تحت درمان با DHEA را نشان داد.نتایج بدست آمده بیان آنزیم CYP17A1 / Cyp17a1 را در مغز انسان و موش به اثبات رساند. علاوه بر این، داده های ما نشان داد که سطح CYP17A1 و محصول آن یعنی DHEA، در CNS در روند دمیلیناسیون التهابی کاهش می یابد و متعاقبا درمان با DHEA-S می تواند سبب کاهش التهاب عصبی، کاهش دمیلیناسیون، کاهش آسیب آکسون ها و بهبود علایم بالینی گردد. در مجموع این یافته ها به وجود یک مکانیسم کنترل پاسخ های ایمنی در CNS اشاره دارد که تغییرات آن ممکن است در بیماری های نوروپاتوژنز دارای نقش کلیدی باشد. بنابراین جایگزینی این مکانیسم کنترلی ممکن است در درمان بیماری مفید واقع شود.

اعصاب مرکزی

Central nervous system

a05

a05

Multiple sclerosis

مولتيپل اسكلروزيس

Neurosteroid

DHEA-S

CYP17A1

, Author

, Author

Boghozian, Roobina

بغوزیان، روبینا

, Thesis advisor

, Thesis advisor

, Thesis advisor

, Thesis advisor

Noorbakhsh, Farshid

نوربخش، فرشید

Power, Christopher

پاور، کریستوفر

Tehran University of Medical Sciences, Medicine school

ایران

20230524

1786F

p

TL

276903

a

Y