عنوان
پدید آورنده
موضوع
رده
کتابخانه
محل استقرار
۹۷۱۹۶پ
فارسی
بررسی جهش های پیشبرنده ژن های ERBB۲، BRAF، KRAS در بیماران مبتلا به سرطان ریه از نوع NSCLC
[پایان نامه]
حمزه سلمانی
دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی
۱۴۰۰
سی دی
دکتری تخصصی(PHD)
ژنتیک پزشکی
سرطان یکی از عمده ترین مشکلات سیستم سلامت عمومی در جهان و دومین عامل مرگ و میر در کشورهای پیشرفته می باشد. شایع ترین علت مرگ و میر سرطان مربوط به سرطان های ریه، پروستات و کلورکتال در مردان و سرطان ریه، پستان و کلورکتال در زنان می باشد. این چهار نوع سرطان حدود 45% همه مرگ و میرهای ناشی از سرطان را به خود اختصاص می دهند که یک چهارم آنها را بیماران مبتلا به سرطان ریه تشکیل می دهند. هدف از این مطالعه تعیین پروفایل ژنتیکی بیماران مبتلا به سرطان ریه غیر سلول کوچک در ایران، جهت پیشنهاد درمان های مناسب به صورت پزشکی فرد محور می باشد.روش کار: در مطالعه حاضر تعداد 135 بلوک پارافینه مربوط به بیماران مبتلا به سرطان ریه غیر سلول کوچک جمع آوری و مورد بررسی قرار گرفت. پس از استخراج DNA از بلوک های پارافینه برای تمامی نمونه ها اگزون های 18، 19 و 21 ژن EGFR و اگزون های 2 و 3 ژن KRAS به روش توالی یابی سنگر مورد بررسی قرار گرفتند. در این مطالعه هم چنین تمام بیماران، برای ژن های BRAF و ERBB2 با استفاده از تکنیک HRM از جهت وجود و یا عدم وجود جهش مورد غربالگری قرار گرفتند.یافته ها: در این پژوهش تمام نمونه ها از لحاظ وجود جهش در 4 ژن مورد نظر بررسی گردید و فراوانی جهش در ژن های EGFR، KRAS، BRAF، ERBB2 به ترتیب 12%، 9%، 1% و 0% درصد محاسبه شد. از این بین کل جهش های EGFR، حدود 94 % مربوط به جهش های اگزون 19 بودند که 25 % مربوط به حذف های 18 نوکلئوتیدی و 56 % مربوط به جهش های 15 نوکلئوتیدی بودند. هم چنین در این اگزون دو جهش غیر کلاسیک و جدید شامل یک جهش پیچیده یا ترکیبی و یک جهش جایگزینی شناسایی گردید. همچنین جهش در اگزون 21 این ژن حدود 6% محاسبه گردید. از تعداد کل تغییرات شناسایی شده در ژن KRAS، 58 درصد از جهش ها مربوط به کدون 12 و 42 درصد مربوط به کدون 13 اگزون 2 بودند. با بررسی آماری رگرسیون لجستیک مشخص گردید که نرخ بقای به دست آمده برای دو جهش ژنی KRAS و EGFR تفاوت آماری قابل توجهی دارند. در آمار توصیفی نشان داده شد که جهش از نوع KRAS نرخ بقای بالاتری نسبت به جهش EGFR دارد. با توجه به نتایج رگرسیون مشخص گردید افرادی سیگاری، زنان و افراد با سن بالاتر شانس بیشتری نسبت به داشتن جهش ژنتیکی دارند. نکته قابل توجه در مورد جهش EGFR، تاثیر بیشتر متغیر سن می باشد و نکته قابل توجه رگرسیون لجستیک برای پیامد جهش از نوع KRAS، تاثیر کمتر متغیر سن نسبت به جهش از نوع EGFR می باشد.نتیجه گیری:با استناد به مطالعات انجام شده، به دلیل عدم وجود همزمان جهش در ژن های EGFR و KRAS، می توان داروهای مهارکننده تیروزین کیناز از قبیل erlotinibو gefitinibجهت درمان بیماران دارای جهش در ژن EGFR پیشنهاد نمود. با توجه به نبود داروی هدفمند برای بیماران دارای جهش در ژن KRAS، باید از شیمی درمانی استاندارد به عنوان خط اول درمان استفاده گردد. اهمیت بررسی جهش های این ژن با وجود عدم شناسایی درمان مناسب، از این جهت است که در صورت جهش در این ژن، مقاومت دارویی نسبت به داروهای مهارکننده کیناز در بیماران کاندیدای درمان با تیروزین کیناز های موثر بر جهش های EGFR ایجاد می گردد. بیماران دارای جهش در ژن BRAF کاندیدای درمان با داروهای موثر بر این نوع جهش مانند Vemurafenib می باشند. بیماران فاقد جهش در ژن های مورد بررسی، باید از نظر وجود جهش در سایر مناطق دارای اهمیت ژنوم مانند ALKو MEK مورد بررسی قرار بگیرند و در صورت شناسایی جهش، از داروهای هدفمند آن ها استفاده گردد و برای بیماران فاقد جهش، از داروهای شیمی درمانی بر پایه پلاتینیوم استفاده شود. با بررسی آماری رگرسیون لجستیک مشخص گردید که نرخ بقای به دست آمده برای دو جهش ژنی KRAS و EGFR تفاوت آماری قابل توجهی دارند و مشخص گردید افرادی سیگاری، زنان و افراد با سن بالاتر شانس بیشتری نسبت به داشتن جهش ژنتیکی دارند. نکته قابل توجه در مورد جهش EGFR، تاثیر بیشتر متغیر سن می باشد و نکته قابل توجه رگرسیون لجستیک برای پیامد جهش از نوع KRAS، تاثیر کمتر متغیر سن نسبت به جهش از نوع EGFR می باشد.
سرطان ریه غیر سلول کوچک
مهار کننده های تیروزین کیناز
پزشکی فرد محور
درمان هدفمند
، پديدآور
سلمانی، حمزه
، استاد راهنما
، استاد مشاور
اکرمی، محمد
رئوفیان، رضا
دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی
ایران
دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی
20221221
۲۱۷۹ف
دانشگاه علوم پزشکی تهران ،کتابخانه دانشکده پزشکی
p
TF
92029
a
Y
