عنوان

بررسی نقش به تاخیرانداختن پاسخ‌های التهابی با دوز پایین لیپوپلی ساکارید همراه با تزریق سلول‌های بنیادی مزانشیمی در فاز حاد به‌منظور ترمیم ضایعه نخاعی در مدل حیوانی

۹۸۶۳۲پ

فارسی

بررسی نقش به تاخیرانداختن پاسخ‌های التهابی با دوز پایین لیپوپلی ساکارید همراه با تزریق سلول‌های بنیادی مزانشیمی در فاز حاد به‌منظور ترمیم ضایعه نخاعی در مدل حیوانی

[پایان نامه]

شیوا هاشمی زاده

دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی

۱۴۰۰

۱۷۱ص.

دکتری تخصصی(PHD)

علوم اعصاب

۱۴۰۰/۱۲/۲۳

۱۹.۸

پیدا کردن درمان موثر برای آسیب نخاعی یکی از مهم ترین چالش های حل نشده جامعه پزشکی است. در مطالعات پیش بالینی نتایج موفقیت آمیزی از پیوند انواع سلول های بنیادی گزارش شده است با این حال تا به امروز نتایج قابل توجهی در کارآزمایی های بالینی به اثبات نرسیده است .از این رو به نظر می رسد به علت ماهیت پیچیده پاتوفیزیولوژی آسیب نخاعی رویکرد درمان های ترکیبی نتایج بهتری را فراهم کنند. در فاز اول مطالعه تجربی حاضر با هدف کنترل کردن پاسخ های التهابی در نخاع آسیب دیده، تزریق سیستمیک لیپوپلی ساکارید (LPS) به دنبال آسیب نخاعی در فاز حاد بررسی شد و در فاز دوم درمان ترکیبی دارویی LPS به همراه فاکتور رشد محرک گرانولوسیتی (G-CSF) قبل از پیوند سلول بنیادی مزانشیمی مشتق از مغز استخوان (BM-MSC) به منظور افزایش اثربخشی بهتر پیوند داخل نخاعی BM-MSC مورد مطالعه قرار گرفت. موش های نر نژاد ویستار تحت مدل له شدگی آسیب نخاعی قرارگرفتند. در فاز اول دو دوز غیر سمی 0/5 mg/kgو mg/kg 0/2 در دو زمان ۲ و ۶ ساعت به دنبال آسیب نخاعی به صورت داخل صفاقی تزریق شدند. موش ها در مدت یک ماه نگه داری شدند و از نظر میزان بیان ژن های پیش برنده التهاب و ضد التهابی / عملکرد حرکتی و تعییرات بافت شناسی ارزیابی شدند. نتایج نشان داد تزریق داخل صفاقی دوز 0/5 mg/kg LPS با سرکوب فاکتورهای پیش برنده التهاب و تا حدی افزایش نسبی ژن های ضد التهابی بافت نخاع آسیب دیده نقش مفیدی در تعدیل پاسخ های التهابی موضعی ایفا می کند. و این نقش تنظیمی با بهبود عملکرد حرکتی و نتایج بافت شناسی در موش های تیمار شده با دوز mg/kg LPS 0/5نیز مرتبط است درفاز دوم نقش درمان های ترکیبی دارویی شامل LPS +G-CSF ویا درمان ترکیبی دارو و سلول شامل گروه های LPS +BM-MSC و LPS+ G-CSF+ BM-MSC در موش های آسیب نخاعی بررسی شدند. بدین منظور سایتوکین های التهابی و آپوپتوز و نقش حفاظت عصبی درمان ها طی ۷ روز بعد از آسیب نخاعی ارزیابی شد و با درمان منفرد BM-MSCمقایسه انجام گرفت.نتایج نشان دهنده این است که تمام گروه های درمانی با کاهش معنا دار میزان بیان سایتوکاین التهابی TNF-α و بیان پروتیین کاسپاز-3 به ترتیب ازالتهاب و آپوپتوز القاء شده از آسیب نخاعی جلوگیری می کنند.علاوه بر این به کار گیری درمان های ترکیبی LPS +BM-MSC و LPS +G-CSF +BM-MSC منجر به افزایش معنادار سطح پروتیین IL-10 نسبت به گروه درمانی منفرد با سلول می شود و با پاسخ ضدالتهابی در بافت نخاع مرتبط است.علاوه بر این، تجزیه و تحلیل بافت شناسی در بین گروه ها نشان داد که درمان ترکیبیLPS +BM-MSC بازسازی ساختاری بهتری را نسبت به BM-MSC نشان می دهد و تمام گروه های درمان ترکیبی تعداد نورون حرکتی نسبت گروه درمانی منفرد با سلول BM-MSCافزایش معنادار را نشان می دهد. مطالعه بلند مدت با هدف ارزیابی عملکرد حرکتی و حسی طی ۴۲ روز بعد از آسیب نخاعی انجام شد. نتایج نشان می دهد در گروه های درمان دارویی با LPS و LPS+G-CSF بهبود حرکتی سربع تر مشاهده می شود و در گروه های درمان ترکیبی با سلول شامل LPS +BM-MSC و LPS+ G-CSF+ BM-MSC رتبه بندی حرکتی بالاتری در مقایسه با گروه درمانی منفرد با سلول BM-MSC نشان می دهند. گروه درمانی منفرد با سلول BM-MSCدر هایپرآلژزیای ایجاد شده از آسیب نخاعی نه تنها تاثیری ایجاد نکرد بلکه زمان پاسخ به محرک حرارتی را کاهش داد. در مقایسه در گروه های درمان دارویی LPS+ G-CSF و LPS یا درمان دارویی ترکیبی با سلول LPS+BMSC حداقل یک هفته بعد از آسیب اثرات ضد دردی ازخود نشان دادند.در نتیجه، این مطالعه نشان می‌دهد که LPS با دوز پایین محافظت عصبی را برای SCI فراهم می‌کند و می‌تواند اثر مفید پیوند سلول BM-MSC را درآسیب نخاعی ارتقا دهد. این یافته ها نشان می دهد که ترکیبی از درمان های دارویی LPS یا G-CSF قبل از پیوند BM-MSC راهی موثر برای کاهش محیط التهابی نخاع و افزایش عملکرد پیوند سلول در درمان SCI است به ویژه تسریع در زمان بهبود عملکردی و کمک به درد نوروپاتیک ناشی از آسیب نخاعی و پیوند سلول را به دنبال دارد.

آسیب نخاعی

التهاب عصبی

درمان ترکیبی

سلول بنیادی مزانشیمی

مدل له شدگی

پاسخ های التهابی

لیپوپلی ساکارید

ترمیم نخاعی

، پدیدآور

هاشمی زاده، شیوا

، استاد راهنما

، استاد راهنما

، استاد مشاور

، استاد مشاور

حاجی قاسم، محمودرضا

ابراهیمی باروق، سمیه

آی، جعفر

ارجمند، بابک

دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی

ایران

20221217

۲۳۶۹ف

دانشگاه علوم پزشکی تهران، کتابخانه دانشکده پزشکی

p

TF

92029

a

Y