عنوان
پدید آورنده
موضوع
رده
کتابخانه
محل استقرار
۹۳۳۵۶پ
فارسی
فارسی
بررسی اثر بررسی اثر دارو رسانی سورافنیب با استفاده از نانو حامل PAMAM دندریمر همزمان با القای فیبروز کبدی ناشی از Bile Duct Ligation در موش صحرایی نر
[پایان نامه]
فاطمه شفیعی
دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی
۱۳۹۷
۷۰ص.
جدول نمودار
سی دی
کارشناسی ارشد
فیزیولوژی پزشکی
مقدمه: فیبروز کبدی به عنوان یکی از مراحل بهبود زخم در نتیجه آسیب های مزمن کبدی ایجاد می شود. این پروسه می تواند منجر به سیروز کبدی نارسایی کبدی و در نهایت سرطان کبد شود.دمراحل نهایی سیروز کبدی و سرطان کبد، تنها راه درمان پیوند بافت کبد است که جدای از هزینه بر بودن، دارای خطات و عوارض جانبی بسیار زیادی است. طبق مطالعات صورت گرفته سورافنیب به عنوان یک داروی مهار کننده ی چند کینازی که بصورت دوگانه عمل می کند، میتواند بر بهبود سیروز کبدی موثر واقع شود. درکنار اثرات مفید استفاده از سورافنیب، عوارض جانبی نیز با این دارو همراه است.استفاده ازنانوحامل PAMAM دندریمر می تواند سبب بهبود کفایت این دارو و کاهش عوارض جانبی آن شود .مواد و روش ها: دراین مطالعه از72 سر موش صحرایی نر(8گروه 9 تایی) استفاده شد. یک هفته پس از جراحی BDL تجویز داروی سورافنیب به تنهایی، سورافنیب لود شده با PAMAM دندریمر و حلال ها آغاز و به مدت 4 هفته به طول انجامید. میزان لود شدن دارو با PAMAM دندریمر با استفاده ازاسپکترو فوتومتر UV-VISو الگوی رهایش آن با کمک انکیباتور Co2و اسپکتروفتومتر UV-VIS مشخص شد.پس از اتمام 4 هفته حجم آسیت حفره شکم تخمین زده شده و جریان خون کبدی حیوانات با استفاده از لیزر داپلر فلومتری اندازه گیری شد. با جمع آوری خون از قلب شمارش تعداد سلول های خونی صورت گرفت. جهت بررسی مقدار VEGFبافت کبد و سرم حیوانات از کیت الایزا استفاده شد .تعیین تغییرات بافت شناسی با استفاده از رنگ آمیزی Masson’s trichrome و سیستم نمره دهی METAVIR و درصد رسوب کلاژن با کمک نرم افزارImage j مشخص شد. در این مطالعه P<0/05 معنا دارتلقی شد.نتایج: دراین مطالعه از ترکیب سورافنیب –PAMAM دندریمر با نسبت 1:9استفاده شد. نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد که جراحی BDL سبب انشعاب مجاری صفراوی و افزایش التهاب در بافت کبد و همچنین رسوب کلاژن میشود. در حیوانات BDL شده تعداد سلول های خونی RB ،WBC، PLT به صورت چشم گیری درمقایسه با گروه کنترل افزایش یافتBDL . سبب افزایش VEGF در بافت کبد و سرم خون حیوانات، جریان خون بافت کبدی و میزان آسیت حفره ی شکمی حیوانات شد.استفاده از سورافنیب لود شده با PAMAM دندریمر با دوز mg/kg 30 و 60 سبب بهبود وضعیت التهاب وکاهش انشعابات مجاری صفراوی در بافت کبد شد. میزان رسوب کلاژن در گروه دریافت کننده ی کمپلکس سورافنیب-PAMAM دندریمر کاهش یافت اما از نظر آماری معنا دار نبود. با درنظر گرفتن کاهش سلول های خونی به عنوان یک عارضه ی استفاده از سورافنیب، استفاده از ترکیب سورافنیب –PAMAM دندریمر مفید بوده و سبب افزایش تعداد سلول های خونی شد. تجویز دهانی سورافنیب لودشده باPAMAM دندریمر سبب کاهش مقدار فاکتور التهابی VEGFدر بافت کبد وسرم خون حیوانات مورد مطالعه شد. بررسی یافته های حاصل از این مطالعه نشان داد که کمپلکس سورافنیب لود شده باPAMAM -دندریمر سبب کاهش مقدار آسیت و جریان خون کبدی حیوانات می شود.بحث: تحریک BEC ها در جریان فیبروز کبدی سبب تولید سیتوکایین های التهابی می شود که می توانند روی HSC ها اثر گذاشته و میزان تولید کلاژن را در بافت کبد افزایش دهند. سورافنیب از طرفی با تحت تاثیر قرار دادن تولید کلاژن و از طرف دیگر با مهار بیان ژن های مرتبط با آنزیم های تولید کننده ی کلاژن، سبب کاهش پیشرفت فیبروز کبدی می شود. یکی از عوارض آزاردهنده ی همراه با مصرف سورافنیب، کاهش تعداد سلول های خونی است که از طریق اثر سرکوب دارو بر مغز استخوان و برخی مسیرهای تیروزین کینازی صورت می پذیرد، کمپلکس سورافنیب لود شده با PAMAM دندریمر به راحتی از عروق بافت های سالم عبور نمی کند، بنابراین اثر مهاری آن بر مغز استخوان کاهش پیدا می کند.داروی سورافنیب، با اثر کاهشی خود بر کلاژن در بافت کبد می تواند سبب کاهش وزن کبد در حیوانات شود. داروی شیمی درمانی سورافنیب با کاهش مقدار آلدوسترون، کاهش پرفشاری ورید پورت کبدی، کاهش حجم پلاسما و بهبود افت فشار خون محیطی سبب کاهش آسیت ناشی از فیبروز کبدی می شود.به دنبال فعال شدن HSC ها، سیتوکایین های التهابی تولید می شوند که با اثر بر عروق و تحریک تولید عروق جدید سبب افزایش رگزایی در بافت کبد می شوند. سورافنیب با تحت تاثیر قرار دادن این سلول ها سبب کاهش VEGF به عنوان سیتوکایین اصلی موثر در تولید عروق، سبب کاهش رگزایی در بافت کبد می شود. احتباس داروی لود شده با PAMAM دندریمر در بافت کبد، سبب پررنگتر شدن اثر این دارو بر رگزایی می شود.نتیجه گیری: با توجه به اثرات مفید ترکیب سورافنیب لود شده با PAMAM بر بهبود فیبروز کبدی مانند: درصد کلاژن بافت کبد، آنژبوژنر، جریان خون کبدی و آسیت و اثر کاهنده ی آن بر عوارض استفاده از دارو به تنهایی می توان این روش تحویل دارو را به عنوان روشی مناسب و موثر در مدیریت درمان فیبروز معرفی کرد.
فیبروز کبدی
BDL
سورافنیب
PAMAM-dendrimer
sorafenib
Bile Duct Ligation
PAMAM دندیمر
، پدیدآور
شفیعی، فاطمه
، استاد راهنما
، استاد مشاور
نبوی زاده، فاطمه
شفیعی، مهدی
دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی
ایران
20230227
۱۷۴۴ف
دانشگاه علوم پزشکی تهران، کتابخانه دانشکده پزشکی
p
TF
92029
a
Y
